毛囊干细胞神经分化相关的研究进展

毛囊干细胞神经分化相关的研究进展

鲁青莲

鲁青莲

（遂宁市中心医院皮肤科；四川遂宁629000）

［摘要］毛囊干细胞包括上皮干细胞和间充质干细胞，其中位于毛囊隆突区外根鞘的神经嵴干细胞和位于毛囊结缔组织鞘及毛乳头的间充质细胞均具有神经分化的潜能。骨形态发生蛋白（BMP）是属于β转化生长因子（TGF-β）超家族中一组细胞间的信号分子，它们在神经系统发育过程中调节细胞的多项功能：神经诱导、分化方向决定、凋亡及增殖等。就毛囊干细胞的神经分化潜能及BMPs等细胞因子对干细胞神经分化的调节作用进行综述，分析毛囊干细胞神经分化的发生机制。

［关键词］毛囊干细胞；神经分化；BMP

TheresearchprogressofhairfolliclestemcellsintheneuraldifferentiationLUQing-lianDepartmentofDermatology,SuiningCentralHospital，Suining629000,China

[Abstract]Hairfolliclestemcellsincludepithelialstemcellsandmesenchymalstemcells.Neuralcreststemcellswhichislocatedinthehairfolliclejugazonerootsheathandmesenchymalcellswhichislocatedinthehairfolliclesbetweenconnectivetissuesheathandhairpapillahavethepotentialofneuraldifferentiation.BMPbelongstoTGF-betasuperfamilygroupofintercellularsignalingmolecules,theyareinregulatingcellfunctionsintheprocessofdevelopmentofthenervoussystem:neuralinductionanddifferentiationdirectiondecision,apoptosisandproliferation,andsoon.ThisreviewpresentsneuraldifferentiationpotentialofhairfolliclestemcellsandBMPs’adjustmentinthedifferentiationofneuralstemcells.Toanalysethemechanismofhairfolliclestemcellsintheneuraldifferentiation.

［Keywords］Hairfolliclestemcells;Neuraldifferentiation;BMP

近年来干细胞的研究成果和组织工程技术的进展为神经系统疾病的自体细胞移植及周围神经的修复带来了新的希望。以毛囊干细胞为主的皮肤源性干细胞，可从患者自身取得，来源几乎无穷无尽，且毛囊干细胞与神经元细胞同样来自胚胎发育期的外胚层，因此有着其它干细胞不可比拟的优势。随着毛囊干细胞神经分化相关研究的日益深入[]，我们越来越相信毛囊干细胞对于神经组织修复及再生有着不可估量的影响。

一、毛囊干细胞神经分化的潜能

毛囊干细胞包括上皮干细胞和间充质干细胞[]。其中位于毛囊隆突区外根鞘的神经嵴干细胞[]和位于毛囊结缔组织鞘及毛乳头的间充质细胞[]均具有神经分化的潜能。多项研究发现，毛囊隆突区外根鞘中的神经嵴干细胞是施万细胞的一个重要来源[]。另有一部分细胞属于表皮神经干细胞，他们可以直接分化成为双极细胞、施万细胞、少突细胞和神经元[]。多名研究者从毛囊隆突区分离出一类与表皮干细胞表面标记不同的干细胞，这类细胞nestin和CD34表达阳性，而K19阴性；使用类似于培养神经干细胞的方法，可以分离出这些细胞。在促分裂剂(bFGF、EGF)存在下，体外分化成独立的细胞亚群，分别表达神经元、胶质细胞、平滑肌和脂肪细胞等标志物[]。又有学者通过毛囊干细胞的体外实验证实,从K15阴性的毛囊隆突区分离的Nestin-driven-GFP（ND-GFP）干细胞,能诱导分化为通常不存在于毛发和皮肤中的神经细胞和神经胶质,而且这些多能性的ND-GFP干细胞对于标记CD34呈阳性[]。Hong等[]研究发现,人毛囊干细胞在神经元细胞分化培养基中培养14d后,大约有10%的细胞具有长树突,而且表达神经树突中的微管相关蛋白2（MAP2）,神经丝NF-M和嗜铬粒蛋白A(CGA)。同时MAP2染色方式与真正的神经元细胞一样，对神经传递素的检验结果显示有酪氨酸阳性细胞的存在。由此推测ND-GFP干细胞仍处于未分化的状态。在体外单个间充质干细胞克隆可向神经元细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞以及脂肪细胞分化。其分化特性与毛囊隆突区的皮肤神经脊来源干细胞很相似[]。

二、BMP相关的干细胞神经分化调节作用

BMP是属于TGF-β超家族中一组细胞间的信号分子，包括：2、2a、3、3b/GDF-10、4-8、8a、9/GDF-2、10。它们在神经系统发育过程中调节细胞的多项功能：神经诱导、分化方向决定、凋亡及增殖等[]。目前针对BMPs调节毛囊干细胞神经分化的研究较少，但对于调节毛囊或皮肤以外的神经干细胞分化的研究较多，集中在BMP2、4、7等。BMP2在神经干细胞分化的不同阶段可以用来促进特定细胞系形成，包括平滑肌细胞、胶质细胞和神经元细胞等[]。DoreJJ等研究BMP2对神经嵴源性干细胞在周围神经系统中的分化作用，发现BMP2在干细胞胶质细胞分化阶段中具有维持分化特征的能力，从而提出BMPS对于胶质细胞分化成熟的调节作用[]。也有实验证实，BMP2可以促进室管膜前下区神经干细胞分化为神经元（多巴胺能或氨基丁酸能），且不完全是剂量依赖性的，而是以10ng/ml浓度的BMP2作用最明显[]。DUY等通过对小鼠视网膜祖细胞的研究发现：在BMP4的刺激下，体外培养的小鼠视网膜祖细胞可分化为神经元，但星形胶质细胞分化被阻止[]。而BMP7处理的神经干细胞主要分化为平滑肌细胞和周围胶质[]。可见不同亚型的BMP介导干细胞神经分化的细胞类型不同，同一亚型BMP在不同的微环境中神经分化作用亦不同，这与细胞所处的部位及组织发育阶段相关联。

BMP受体包括BMPR1A/ALK-3/CD292、BMPR1B/ALK-6/CDw293、BMPR2。BrederlauA等通过对成人海马祖细胞研究，提出内源性的BMPs主要通过BMPR1B（ALK-6）介导细胞的存活、星形胶质细胞的分化和对少突胶质细胞的抑制作用[20]。ChalazonitisA等提出，BMPs在促进神经嵴源性干细胞向胶质细胞分化的过程中，通过引发神经调节蛋白受体ErbB3的表达，介导配体胶质细胞生长因子的作用，从而刺激胶质细胞生成、增殖并且抑制胶质细胞源性的神经营养因子的神经细胞生成作用[21]。可见，通过细胞生长因子受体表达的调节，BMPs及胶质细胞生长因子对干细胞的胶质细胞分化具有相互协同的作用。

BMPs诱导神经干细胞的分化作用常常依赖于其他细胞因子或者微环境的协同。Yirui,Sun等[22]研究小鼠发现BMP调控神经干细胞的分化须与FGF2相互作用才能完成。在没有碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的条件下，Wnt信号介导神经前体细胞分化为神经细胞；且神经细胞可分泌BMPs，进而促进周围的神经前体细胞分化为星形胶质细胞，抑制少突胶质细胞的分化[23]。星形胶质细胞在体外可产生BMPs和Noggin蛋白，BMPs可促使少突胶质细胞前体转变为星形胶质细胞，但可被Noggin蛋白所阻止[24]。可推测，BMPs和Noggin是反馈性调节星形胶质细胞分化的两种信号蛋白，星形胶质细胞产生的Noggin蛋白或者是促进神经元分化的信号分子。目前已证实，内源性Noggin蛋白具有促进干细胞神经元分化的作用，同时它能够与BMPs特异性结合，抑制BMPs与受体的结合，从而拮抗多种BMPs的干细胞分化作用。又有学者发现，Noggin蛋白在人胚胎干细胞分化为神经前体细胞阶段，能够拮抗bFGF的作用，加速干细胞分化[25]。此外研究报道，p53、Med23等均能通过调节BMP信号通道发挥神经干细胞分化的作用[2627]。

可见，BMPs及其受体对于干细胞神经分化的调节错综复杂，依赖与其他细胞因子相互作用。

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