Bcl-2与肿瘤多药耐药的研究进展

Bcl-2与肿瘤多药耐药的研究进展

李冉

李冉

（贵州省遵义医学院附属医院肿瘤医院贵州遵义563000）

【摘要】肿瘤耐药的出现是肿瘤治疗的重大难题。在诸多机制中，肿瘤细胞对凋亡产生抵抗是导致肿瘤耐药的主要原因之一，而抗凋亡基因Bcl-2在肿瘤的凋亡抵抗耐药途径中发挥了重要作用。目前已有研究证实，靶向抑制抗凋亡基因Bcl-2可增加细胞对化疗药物诱导的凋亡，提高疗效。

【关键词】Bcl-2；多药耐药；肿瘤

【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）18-0021-02

TheresearchprogressoftheBcl-2andtumormulti-drugresistanceLiRan,

ZunyiMedicalCollegeAffiliatedHospital,GuizhouProvince,Zunyi563000,China

【Abstract】Ttheoccurrenceoftumordrugresistance,isabigdifficultproblemintumortreatment.Inmanymechanism,tumorcellsproduceresistancetoapoptosis,isoneoftheleadingcauseoftumordrugresistance.AndantiapoptoticgeneBcl-2intumorapoptosisandresistanceplaysanimportantroleindrugresistance.TherearestudiesconfirmthattargetingtheBcl-2antiapoptoticgene,canincreasethecellapoptosisinducedbychemotherapydrugs,improvecurativeeffect.

【Keywords】TheBcl-2;Multi-drugresistant;Thetumor

随着分子生物学的发展，目前人们普遍认为，肿瘤的发生、发展是细胞的增殖与凋亡发生异常的结果。在此过程中，细胞凋亡抑制比细胞增殖的作用更为重要[1]。凋亡是多基因严格控制的过程，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等。凋亡过程的紊乱可能与许多疾病的发生有直接或间接的关系。如肿瘤、自身免疫性疾病等。不仅如此，细胞凋亡也是抗肿瘤治疗的重要途径之一，许多化疗药物、放疗甚至生物治疗的根本就是诱导细胞凋亡从而达到治疗肿瘤的目的[2]。

研究发现，肿瘤产生多药耐药存在多种复杂的机制，已经明确的如药物外排增加、药物代谢失活、药物作用靶体改变、DNA损伤修复和细胞凋亡抵抗等[3]。其中细胞凋亡抵抗与肿瘤多药耐药的关系正在成为当前的研究热点，而Bcl-2正是细胞凋亡的重要调控基因。

1.Bcl-2基因与蛋白及其作用机理

Bcl-2基因最早由1985年Tsujimoto在研究人滤泡性非霍奇金淋巴瘤染色体t(14;18)易位时发现并命名的一个原癌基因。目前已明确的有二十多个同源基因，根据功能可以分为凋亡促进和凋亡抵抗两大类。其中，Bcl-2基因含有717个核苷酸，有3个外显子，2内含子，编码相对分子质量为26KD的蛋白。Bcl-2蛋白含有BH1、BH2、BH3、BH4四个保守结构域[4]，Bcl-2蛋白无跨膜结构域，其固定在线粒体膜、核膜和内质网膜上。Bcl-2蛋白能通过多种途径抑制凋亡，其作用机理目前尚不明确。

2.Bcl-2与肿瘤的发生、发展

已有大量研究表明，Bcl-2与某些肿瘤的发生、发展等存在密切关系，在肿瘤发生早期的癌周不典型增生处，Bcl-2常呈过度表达。在Bcl-2过度表达情况下，细胞的凋亡被抑制，寿命延长，从而引起细胞异常积累，增加了细胞其他基因突变机会，导致细胞恶性转化。细胞总数为分裂增值的细胞减去死亡细胞的动态平衡，Bcl-2正是通过抑制细胞凋亡，增加细胞数，导致了肿瘤的发展。

Alsabech等[5]通过检测371例乳腺癌患者标本中Bcl-2的表达情况，得出79.3%的标本表达阳性，提示Bcl-2可能对乳腺癌的发生有一定的作用。邵云等[6]研究提示Bcl-2对肺神经内分泌癌的发生、发展有一定的促进作用。Leahy等[7]实验显示由于Bcl-2重组导致其在结肠癌过度表达。刘伟[8]等实验结果提示肺癌组织Bcl-2蛋白的表达显著高于癌旁肺组织，由此说明Bcl-2在肺癌发生、发展过程中可能具有重要作用。Bcl-2可通过抑制肿瘤细胞的凋亡在化疗反应中起作用。

3.Bcl-2与肿瘤多药耐药的产生

大量研究表明，Bcl-2与某些肿瘤的发生、发展、耐药性的形成等存在密切关系。与传统的耐药机理不同，Bcl-2过度表达时，药物照样进入细胞并引起损伤，但这种损伤被转为无效死亡信号，导致肿瘤细胞死亡率明显下降，从而产生耐药。Stavrovskaya等研究发现证实[9]，Bcl-2基因家族参与了肿瘤多药耐药的形成。还有研究发现Bcl-2蛋白过表达参与了NSCLC的多药耐药形成。其机制可能是NSCLC细胞中Bcl-2蛋白表达增加，导致抗凋亡作用增强，从而减低了化疗药物诱导的细胞凋亡，同时也降低了细胞对化疗药物的敏感性[10]。

SchmittCA等研究发现Bcl-2的高表达导致了淋巴瘤细胞多药耐药性的产生[13]。Miyashita等[11]研究发现，Bcl-2过表达能增加细胞对顺铂、多西他赛、甲氨蝶呤等化疗药物的耐受性。Bcl-2蛋白能阻止种类、作用机制各不同的化疗药物所诱导的凋亡，表明这些药物有可能利用一个共同的最终途径诱导细胞凋亡，而Bcl-2基因可能就是这个途径的调节者。肿瘤病人在接受化疗或放疗之后，肿瘤细胞中Bcl-2蛋白表达明显升高[12-14]，这进一步说明Bcl-2基因与肿瘤化疗耐药有关。现有学者认为可将Bcl-2定义为一种新的耐药基因。

最新的研究表明，通过提高促凋亡Bcl-2家族成员的敏感性，可诱导自发的肿瘤细胞凋亡。已有研究发现，用Bcl-2基因转染人类小细胞肺癌细胞系后，其对一些化疗药物显示出较高的耐受性。张娜等实验结果发现bcl-2与MRPmRNA表达之间存在明显相关性。说明Bcl-2的过表达可能是导致NSCLC原发耐药的重要因素，耐药的形成可能与Bcl-2及MRPmRNA的协同作用有关。

4.阻断Bcl-2作用与肿瘤耐药逆转

Bcl-2可通过阻止凋亡的启动而促进细胞生存。在许多类型肿瘤中，Bcl-2的表达使其对化疗的敏感性和反应性均降低。因此，Bcl-2成为基因治疗策略的一个新靶点。

基于Bcl-2家族抗凋亡作用机制，通过分子设计和筛选，人们已经发现了一些能抑制Bcl-2家族抗凋亡蛋白活性的小分子化合物。其中一大类是磺酰胺类结构，对Bcl-2及BCL-xl均有极强的亲和力。实验研究发现，该化合物能强烈提高紫杉醇对NSCLC细胞系的细胞毒性。Obatoclax即GX15-070，是一种BH3模拟物，能与Bcl-2及BCL-xl结合，临床前研究发现其能诱导淋巴瘤、乳腺癌以及多种对美法仑和硼替左米耐药的细胞系逆转。目前，此药治疗顽固或复发性淋巴瘤、NSCLC等的临床研究已进入Ⅰ期，部分正进入Ⅱ期临床实验。为Bcl-2高表达的肺癌病人的治疗提供了新方法。oblimersen是最早研究的反义核苷酸化合物。实验发现，其和阿糖胞苷联合应用可增强阿糖胞苷的杀伤效果；与DNR合用，可增强DNR对HL耐DNR细胞株的杀伤作用，逆转其耐药。智慧等研究结果表明miR-125b靶向抑制Bcl-2、MCL1表达可增加胃癌SGC7901耐长春新碱细胞对多种化疗药物的敏感性。李树钧等获得了肺癌所含的一条肺癌耐药相关基因，其反义基因能够抑制抗凋亡基因Bcl-2的表达，显著降低了人耐药小细胞肺癌细胞H446/CDDP的耐药指数。

5.展望

细胞凋亡抑制与肿瘤产生正在成为近年的研究热点，几种靶定Bcl-2的药物已被研制出来。随着对Bcl-2与凋亡和多药耐药调控的更为清晰的认识，继续研究以Bcl-2为靶点的药物，可有效提高化疗疗效，并为临床提供新的治疗对策。

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