核受体对非酒精性脂肪肝病的调控作用

核受体对非酒精性脂肪肝病的调控作用

张晓旭谢媛戴岳（通讯作者）

张晓旭谢媛戴岳（通讯作者）

(中国药科大学中药药理教研室江苏南京211198）

【摘要】非酒精性脂肪肝病是一种伴有脂质代谢紊乱的慢性肝病，其病理生理机制尚未完全明确。近年来的研究表明，多种核受体对非酒精性脂肪肝病的发生发展具有重要的调控作用，本文对这一领域的研究进展作一综述，以期深入了解非酒精性脂肪肝病的病理机制，并为相关疾病的治疗提供更多思路。

【】核受体非酒精性脂肪肝病脂质代谢

【中图分类号】R39【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）33-0375-02

非酒精性脂肪肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是在无过量饮酒史的情况下，由于肝脏脂质代谢异常引起的以肝细胞脂肪变性为主要病理特征的慢性肝病，它是代谢综合征的肝脏表现。近年来的研究发现，肝脏脂质代谢过程受多种核受体的调控，核受体在NAFLD的发生发展中起着重要的调节作用，本文对这一领域的研究进展进行综述。

1肝X受体（liverXreceptors，LXRs）

LXRs属于核受体超家族中的一员，在糖脂代谢过程中发挥着重要的作用。LXRα和LXRβ是其两个亚型，LXRα在肝脏组织中高表达，LXRβ几乎在所有组织中均有所表达。其中，LXRα在肝脏脂质生成中起主要调控作用。LXRs被天然配体或人工合成的激动剂T0901317或GW3965激活后，其可与视黄醇X受体（retinoidXreceptor，RXR）以异源二聚体的形式结合到靶基因启动子区的LXR反应元件，诱导一系列与糖脂代谢相关的靶基因如固醇调节元件结合蛋白（sterolregulatoryelementbindingprotein1c，SREBP-1c）及糖类调节元件结合蛋白（carbohydrateresponseelement-bindingprotein，ChREBP）等的表达，从而上调下游靶基因包括脂肪酸合成酶，乙酰辅酶A羧化酶和硬脂酰辅酶A脱氢酶的表达，进而促进肝脏脂肪生成。

胆固醇代谢失衡可加速NAFLD的病理进程。有研究表明，LXR活化后可上调肝脏ABC转运蛋白的表达，介导胆固醇逆向转运入肝，并可促进胆汁酸合成经典途径中的限速酶胆固醇7α羟化酶（cholesterol7α-hydroxylase，CYP7A1）的转录，增加胆固醇向胆汁酸的转变。活化的LXRs也可促进低密度脂蛋白受体LDLR的降解，从而降低肝细胞内胆固醇的摄取。说明LXR的活化可减少肝脏胆固醇的积累，抑制NAFLD。由此可见，LXRs调控着NAFLD发生发展的多个环节，但LXRs到底推动NAFLD的进展还是对其起保护作用尚需进一步探明。

2法尼醇X受体（farnesoidXreceptor，FXR）

FXR属于配体激活的代谢性核受体超家族中的一员，在调节胆汁酸及脂类等物质的代谢中发挥着重要作用。胆汁酸为FXR的天然配体，激活后的FXR以单体或与RXR以异源二聚体的形式结合于靶基因启动子区，调节胆汁酸、脂质、糖类等代谢的平衡。活化后的FXR通过上调小异二聚体伴侣（smallheterodimerpartner，SHP）而下调CYP7A1基因转录，从而抑制胆汁酸的从头合成。NAFLD患者肝脏FXR表达显著降低，FXR基因敲除小鼠呈现肝脏脂肪变性及高脂血症，激活FXR可以有效抑制肝脏脂质沉积，其机制可能为FXR介导SHP的激活，从而抑制SREBP-1c及其脂质合成靶基因的表达。肝脏胆固醇的沉积在NAFLD的发生发展中占有重要地位，FXR也是胆固醇代谢平衡的重要调节者，人工合成的FXR激动剂GW4064激活FXR后可以下调促进肝脏胆固醇摄取的CD36的表达以及上调促进胆固醇排泄的ABCG5和ABCG8的表达，同时降低肝脏TG和FFA水平从而有效抑制高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性。另一种人工合成的FXR激动剂WAY-362450可以改善蛋氨酸胆碱缺乏饮食导致的小鼠非酒精性脂肪性肝炎，其机制可能与其降低肝脏MCP-1、VCAM-1的基因表达有关。

3肝细胞核因子4α（hepatocytenuclearfactor4alpha，HNF4α）

HNF4α是细胞核受体超家族2A亚家族成员，主要在肝脏中表达，参与调控肝内多种糖脂代谢相关基因的表达，在NAFLD的发生发展中起着重要的作用。Yin等发现，干扰小鼠HNF4α的表达后，其肝脏发生脂肪变性，而血清甘油三酯及总胆固醇水平显著下降。Guan等研究发现，敲除HNF4α的靶基因分泌型磷脂酶A2GXIIB后，大鼠肝内脂质堆积增多，引起肝脏脂肪变性。在高脂饮食诱导的大鼠胰岛素抵抗模型中，肝脏HNF4αmRNA表达水平降低，引起糖脂代谢紊乱。许多编码载脂蛋白和脂质代谢相关酶的基因都受HNF4α的调控。总之，HNF4α对于脂质稳态的维持是必不可少的。

4过氧化物酶体增殖物活化受体（peroxisomeproliferatorsactivatedreceptors，PPARs）

PPARs是一类由配体激活的核激素受体超家族成员，包括PPARα，PPARβ和PPARγ三种亚型。PPARα主要表达在脂肪酸代谢率高的肝脏等组织中，主要参与脂肪酸氧化过程，PPARβ的表达无明显组织特异性，与细胞脂质基础代谢有关，PPARγ主要表达于脂肪组织，促进脂肪组织脂肪酸合成和储存。大量研究证实，PPARα参与肝脏脂肪代谢，在NAFLD的发生发展中发挥着重要的作用。Everett等研究发现，PPARα基因敲除鼠脂肪酸氧化代谢障碍，脂质代谢紊乱严重，肝脏脂肪变性明显。在果糖诱导的脂肪肝大鼠模型中，PPARαmRNA表达水平显著降低。PPARα活化后，可诱导调控肝脏脂肪酸向线粒体转运的肉毒碱棕榈酰转移酶及脂肪酸氧化相关酶的表达，促进脂肪酸氧化，增强脂质分解代谢，同时下调脂质合成相关基因的表达，抑制脂肪生成，亦可上调CYP7A1的表达，促进胆固醇的代谢。由此可见，活化PPARα有利于控制NAFLD的发生发展。

5小异二聚体伴侣(smallheterodimerpartner，SHP)

SHP是孤儿核受体，没有特异性配体，在肝脏组织中高表达，它是多种核受体和转录因子的转录辅阻遏物，在调节胆固醇、胆汁酸、糖脂代谢途径中发挥着重要的作用。SHP可以抑制LXR介导的CYP7A1的反式激活从而抑制胆汁酸的合成，然而胆汁酸又可以通过激活FXR而诱导SHP的表达。SHP亦抑制LXR介导的SREBP-1c的表达。有研究显示，FXR基因敲除小鼠肝脏SHP表达减少，SREBP-1c表达水平升高，肝脏脂质沉积增强，给予肥胖模型鼠FXR激动剂，SHP表达上调，肝脂肪变性减轻，表明提高SHP的表达有利于改善NAFLD。

6核受体调控网络

在肝脏脂质代谢过程中，上述核受体之间存在复杂而精细的调控网络。活化的FXR可激活SHP而抑制LXR介导的下游靶基因的表达。SHP可以调节HNF-4α的活性而调控脂质代谢，SHP亦可增强PPARs的转录活性。CYP7A1既受FXR的调节，也受LXR的调节。LXR、PPARs二者均能与RXR形成异二聚体，当RXR极为有限时，PPARs会通过竞争性抑制LXR/RXR二聚体的形成而抑制LXR对SREBP-1c启动子的激活。其复杂的调控网络尚需深入探索。

7结语与展望

除上述核受体之外，还存在其他核受体如PXR、RXR等也在NAFLD的发生发展中发挥着或轻或重的调控作用。随着对核受体领域研究的不断深入，相信越来越多的核受体会被研究发现，对核受体及其调控网络的深入研究将有助于NAFLD发病机制的进一步阐明，以期为NAFLD的治疗提供更多策略。

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