甲氨喋呤浓度监测与亚叶酸钙应用的临床分析

甲氨喋呤浓度监测与亚叶酸钙应用的临床分析

徐忠金朱春晖

徐忠金1朱春晖2

（1江西省儿童医院血液科江西南昌330006；2江西省儿童医院感染科江西南昌330006）

【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）51-0029-02

【摘要】目的急性淋巴细胞白血病完全缓解期患儿应用大剂量甲氨喋呤（HD-MTX）进行庇护所治疗，通过MTX浓度的检测及时调整亚叶酸钙解救方案的研究，从而降低MTX的毒性反应，为临床提供一种安全有效的化疗方案。方法220例急性淋巴细胞白血病患儿处于完全缓解期，根据临床分型，分别给予MTX3.0g/㎡（标危）-5.0g/㎡(中、高危)，加三联鞘注一次，MTX静滴42小时开始亚叶酸钙解救，15mg/㎡/次，iv共3次，分别在第42h，48h，54h统一按15mg/㎡解救，于44h，48h，66h进行MTX血药浓度检测，根据浓度结果进行不同剂量CF的解救，观察患儿的MTX毒性反应程度。结果10例患儿出现口腔粘膜损害，占同期化疗患儿的8.33%，其中3度5例，4度5例；2例患儿伴有肝肾功能损害，占同期化疗患儿的1.67%。15例患儿分别给予抗感染治疗及人免疫球蛋白、集落细胞刺激因子、成分输血，3例伴有粒细胞，减少患儿给予支持治疗，同时加强口腔护理，均于治疗后8-10天体温正常，3周痊愈。结论MTX血药浓度监测及合理的亚叶酸钙解救方案可减少HD-MTX化疗毒副反应，是一种治疗ALL安全有效的化疗方案。

【关键词】甲氨喋呤浓度监测急性淋巴细胞白细胞CF解救口腔粘膜损害

大剂量甲氨喋呤（HD-MTX）联合亚叶酸钙（LCV）解救方案已成为儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)髓外白血病的预防和治疗的重要手段。本文对220例ALL患儿应用HD-MTX进行庇护所治疗，通过MTX浓度监测及时调整亚叶酸钙解救方案的临床研究分析，总结如下：

1资料与方法

1.1病例资料2008年5月至2010年12月在我科住院治疗的ALL患儿220例，经骨髓穿刺细胞形态和组织化学、免疫学分型、染色体检查及融合基因检测（MICM分型）证实为ALL[1]，其中标危患儿100例，中危80例，高危为35例，复发为5例，年龄1岁2月至14岁7月，中位年龄6.43岁。

1.2HD-MTX-CF治疗方案220例处于完全缓解期的ALL患儿用HDMTX前行血常规、肝肾功能、心肌酶谱检测均正常，MTX每次3.0g/m2（标危）-5.0g/m2（中、高危）。1/6量（不超过500mg/次）作为冲击量于30分钟快速静脉滴入，余量于23.5小时内避光匀速静脉滴入，同时行MTX+Arac+Dex三联鞘注一次，MTX静滴后42小时开始亚叶酸钙解救（15mg/m2次，每6小时一次，常规共3次），并于MTX静滴后44小时、48小时、66小时监测MTX血药浓度，根据MTX峰浓度及谷浓度调整LCV解救的剂量及次数：①如44小时MTX血浓度≤0.25μmol/l，继续完成48、54小时常规解救（均按15mg/m2解救），如44小时MTX血浓度＞0.25μmol/l，根据结果调整48小时的解救（按亚叶酸钙解救表），并复查48小时的MTX浓度；②如48小时血浓度≤0.25μmol/l，完成54小时解救后停止解救，如48小时MTX血浓度>0.25μmol/l，根据结果调整54、60、66小时的解救（按亚叶酸钙解救表）并复查66小时MTX浓度，用药当天及用药后3天充分水化。碱化尿液100ml/m2次，以及采取生理盐水稀释的LCV（NS100ml+CF25mg）漱口等常规治疗。

1.3观察指标根据WHO粘膜类的分级标准(0度：无损伤；I度：红斑、疼痛；Ⅱ度：红斑、溃疡、可进食；III度：溃疡、只可进流质；Ⅳ度：不能进食)评价化疗后患儿黏膜损害情况；监测体温，监测血常规及肝肾功能。

2结果

220例患儿中130例44小时MTX血液浓度≤0.25μmol/l的病例出现口腔粘膜损害的患儿有10例，经治疗1周后好转，44小时MTX血药浓度>0.25μmol/l的患儿90例，出现口腔粘膜损害的20例，经治疗2周后好转，按CF解救表调整剂量解救，其中有30例48小时MTX血药浓度>0.25μmol/l。继续54、60、66小时解救(剂量按解救表)。有10例出现不良反应，经治疗3周后好转，66小时复查MTX血药浓度<0.25μmol/l，无需再次解救。2例患儿伴有肝肾功能损害，占同期化疗患儿的1.67%。15例患儿分别给予抗感染治疗及人免疫球蛋白、集落细胞刺激因子、成分输血，3例伴有粒细胞减少患儿给予支持治疗。

3讨论

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是一种抗叶酸代谢药，于1956年代替氨基蝶呤开始应用于临床，通过与二氢叶酸还原酶结合，阻碍二氢叶酸转化为四氢叶酸，造成嘌呤、嘧啶合成障碍，从而特异性抑制脱氧核糖核酸(DNA)合成，发挥抗肿瘤作用。常规剂量的MTX不易透过血脑、血睾屏障，而MTX的剂量的增加导致血液和脑脊液的药物浓度明显升高，由于消化道黏膜增殖迅速，对MTX敏感性很高，故易致口腔和消化道的黏膜炎症。本研究中l0例患儿应用HD-MTX72小时后出现不同程度的口腔黏膜损害，随着MTX血药浓度的增加，口腔黏膜损害发生率逐渐升高。本研究表明在监测MTX血药浓度基础上通过给予亚叶酸钙解救及化疗前后的充分水化和碱化尿液可减少化疗毒副作用、避免严重并发症的发生。因此，急性淋巴细胞白血病的临床治疗中应个体化治疗，根据MTX血药浓度的动态变化以调整亚叶酸钙解救方案能有效地指导临床治疗，改善患儿的生活质量，增加5年无事件生存率。

参考文献

[1]顾龙君，孙桂香，等．小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议.(第二次修订草案)．中华儿科杂志,1999,37：305-307．

[2]郑胡镛.儿童急性淋巴细胞白血病治疗进展[J].实用儿科临床杂志,2007,22:167-169.