胶原蛋白与压力性尿失禁相关性研究进展

胶原蛋白与压力性尿失禁相关性研究进展

胡红彦1刘杰2倪观太2

胡红彦1刘杰2倪观太2

（1皖南医学院安徽芜湖241000；2安徽省皖南医学院弋矶山医院妇产科安徽芜湖241001）

【中图分类号】R694+.54【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）01-0066-02

压力性尿失禁（stressurinaryincontinence,SUI）国际尿控协会（InternationalContinenceSociety,ICS）提出的定义：腹压突然增加导致尿液不自主流出，不是由逼尿肌收缩压或膀胱壁对尿液的张力压引起的。研究发现，SUI的发生与盆底支持组织（肌肉、筋膜、韧带）结构功能完整性的破坏密切相关。盆底支持组织细胞外基质主要成分是胶原蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白、层粘连蛋白，其中胶原蛋白和蛋白聚糖是最为重要的两类。胶原蛋白是连接肛提肌至尿道的主要组织，通过胶原蛋白，肌肉对尿道发挥收缩作用，胶原蛋白给予组织抗拉伸强度，对维持盆底支持组织的弹性和韧性起重要作用。因此,许多学者从生化和超微结构角度[1]研究了胶原蛋白在SUI发病中的作用。本文就胶原蛋白与女性压力性尿失禁的相关性研究进行综述。

1胶原蛋白

胶原蛋白简称为胶原(collagen)，是一组由多种糖蛋白分子组成的大家族，是构成细胞外基质（ECM）的结构蛋白质。由细胞分泌的胶原蛋白约占人体蛋白质总量的30％以上，参与维持组织结构的完整性。胶原蛋白是由3条α多肽链构成的三股螺旋结构，每条α多肽链由600～1000个氨基酸组成，其独特的三重螺旋结构中，氨基酸的组成对胶原蛋白分子具有稳定作用。胶原分子内和分子间存在3种交联形式：醇醛缩合交联、醛胺缩合交联和醛醇组氨酸交联。这3种交联把胶原的肽链牢固地接起来，使胶原具有很高的抗张强度。到目前已发现三十余种胶原蛋白链的编码基因，形成21种胶原蛋白分子。不同的胶原蛋白分子有不同的化学结构及免疫学特性，其中Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型胶原在组织中含量最丰富，约占体内总胶原蛋白的80％～90％[2]。盆底的结缔组织主要由Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原组成[3]。Ⅰ型胶原与支持作用有关,硬度较大,直径较粗；Ⅲ型胶原与组织的弹性有关,弹性大,直径较细。Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白比例还决定胶原蛋白纤维的粗细进而影响组织的性能[4]。Ⅲ型胶原在含量上虽然比Ⅰ型胶原少，但它在组织性能的控制中却起着更为重要的作用，Eriksen[5]发现Ⅲ型胶原含量增加，胶原纤维直径变细，Ⅲ型胶原含量减少，胶原纤维直径变粗。胶原直径增粗可影响到尿道的顺应性，使其僵硬，出现尿道闭合障碍而加重SUI。

2胶原蛋白含量和结构变化对SUI的影响

胶原含量减少会引起支持组织的弹性减小，易于断裂，使肛提肌对尿道的压缩作用减弱，出现尿漏。胶原蛋白结构变化亦对SUI有影响。

2.1胶原蛋白含量减少对SUI的影响多数研究认为，胶原纤维数量减少可导致韧带、筋膜的支持结构（吊床结构）松弛,吊床结构不能挤压尿道而出现漏尿。Liapis[6]等发现SUI（伴或不伴有生殖道脱垂）患者耻骨宫颈筋膜Ⅰ型胶原蛋白含量明显减少，也发现SUI患者圆韧带、阴道旁筋膜和骶子宫韧带中的Ⅲ型胶原蛋白含量明显减少[7]。

2.2胶原蛋白结构变化对SUI的影响研究证实，盆底支持组织功能完整性不仅取决于胶原的含量，还取决于胶原的性质、不同类型胶原相应比例以及与其他基质成分的相互作用[8]。核心蛋白聚糖(decorin,DCN)与胶原是细胞外基质组成成分，在调控胶原纤维的形成和排列中起重要作用。DCN通过其核心蛋白与胶原相互作用调节胶原纤维生成速率,影响胶原纤维形成和结构,修饰胶原纤维表面的d带和e带,调节胶原纤维的稳定性。DCN与胶原原纤维相互作用,影响原纤维直径,形成更细纤维。DCN可减少局部组织中Ⅰ型与Ⅲ型胶原蛋白含量。DCN能与Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅴ,Ⅵ与Ⅻ型胶原作用,胶原的3股螺旋在其每个D区d带均有一个能与DCN结合的部位,两者相互作用后,促进原纤维侧面结合,以形成纤维和纤维束[9]。研究发现,在兔韧带损伤修复过程中,若抑制DCNmRNA表达,可促进组织胶原蛋白合成。在体外实验中,DCN可减少局部组织中Ⅰ型与Ⅲ型胶原蛋白含量,并使胶原纤维变细[10]。DCN与胶原特异结合,能潜在地调节胶原纤维的稳定性。DCN还能通过与转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)2β结合,下调其活性,负性调控细胞周期,调节胶原形成。国内余燕[9]及国外Dauglas[10]证实DCN可减少局部组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白含量，并使胶原纤维变细，从而使盆底支持力量减弱，引起SUI。

3胶原蛋白代谢

胶原的代谢包括胶原合成和降解。盆底结缔组织中胶原含量的减少可能是由于胶原降解增多或者胶原合成减少。但研究认为,盆底筋膜胶原含量减少不是由于胶原合成下降,而是胶原降解增加所致[11]。Lang等[12]研究发现SUI患者子宫韧带胶原纤维直径增大,胶原处于代谢活跃状态,胶原的合成增加,但这种新合成的胶原力量薄弱,不稳定,易分解。因此,最终形成的胶原分解增加是SUI发生的一个重要原因。Bakas等[13]从mRNA水平进行研究,发现SUI患者Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA与对照组无显著差异,但Ⅰ、Ⅲ型胶原明显减少,其减少可能是mRNA转录为胶原蛋白过程的影响或胶原酶分解代谢增强的结果。

3.1胶原蛋白的合成代谢胶原分子是原胶原前体分裂的产物。原始前胶原经过翻译后的修饰是影响胶原分泌的关键步骤，受组织内氧和乳酸水平的调节，在细胞外胶原蛋白分子进一步聚合形成胶原纤维和胶原束。DCN与转化生长因子-β（TGF-β）在调控胶原纤维的形成和排列中起重要作用。转化生长因子β1(TGF-β1)其重要生物学功能是调节胶原合成，在转录水平、转录后水平及翻译水平增加胶原等间质蛋白质的合成,同时可通过抑制胶原酶等金属蛋白酶的分泌及刺激金属蛋白酶抑制剂的表达而抑制胶原的降解,参与组织器官纤维化形成过程。TGF-β1能使体外培养细胞中Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA表达增加,并增加Ⅰ型胶原mRNA的稳定性[14]。

Chen等[15]发现与无盆底功能障碍的妇女相比,SUI患者盆底筋膜和皮肤的低胶原含量并非由于胶原合成降低或Ⅰ、Ⅲ型胶原选择性合成减少。2005年，谢飞等采用实时荧光定量PCR技术对绝经前汉族SUI患者阴道壁筋膜组织中Ⅲ型胶原多肽mRNA表达水平进行了定量分析,发现SUI患者Ⅲ型胶原合成没有改变,表明绝经前SUI患者胶原减少与合成无关,而可能是胶原分解加速所致,这提示了控制胶原分解可能是未来SUI防治的方向[16]。

3.2胶原蛋白的分解代谢胶原蛋白主要由成纤维细胞合成分泌,胶原酶是对胶原蛋白分子进行分解的特异性蛋白酶，属基质金属蛋白酶（MatrixMetalloproteinases,MMPs）家族，所降解的主要底物有所不同，只对分泌细胞的局部组织的胶原纤维发挥作用，组织来源不同的胶原酶对不同类型的胶原水解能力大小不等，胶原蛋白的分解产物可进一步被明胶酶等水解，胶原酶还可以在其他蛋白酶的协同作用下对不溶性胶原聚合体进行分解，MMPs是一种重要的细胞外基质降解酶,其活性能被基质金属蛋白酶抑制剂(tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMPs)抑制,MMPs及TIMPs作为调控胶原代谢的重要酶系,活化的MMPs与TIMPs以1：1结合。生理状态下,MMPs/TIMPs保持相对平衡,胶原蛋白结构、功能正常。TIMP能与相应的MMP酶原及其活化形式的酶结合,抑制MMP的产生及活性,抑制其对胶原的降解[17]。MMPs是唯一可降解纤维素类胶原的酶类,可能是压力性尿失禁患者盆底胶原代谢改变的一个重要机制。

目前,关于MMP和TMP表达失衡与SUI发生、发展关系的研究,尚处于初始阶段,存在一些不同观点是正常的,这表明该领域还有许多问题有待于更广泛、更深入的研究和探讨。于文竹等[18]认为通过药物抑制盆内筋膜中MMPs的表达、增加盆底支持结构中的胶原含量,有可能会成为治疗尿失禁的新途径。

4雌激素与胶原蛋白代谢的关系

雌激素可改善尿道周围血流量,增加黏膜层的厚度,进而增加尿道周围的闭合压；亦可通过直接刺激成纤维细胞影响胶原合成后的翻译过程,从而影响依赖胶原支撑组织的功能；还可选择性作用于尿道上皮,增加下尿道α肾上腺素能神经的作用,在尿失禁的发病中发挥重要作用。

Goldberg等[19]提出,妊娠期体内激素水平增高导致盆底结构水平异常,减弱尿道周围支持力而致漏尿。绝经后雌激素水平降低和ER状态改变,尿道血流减少和骨盆胶原代谢改变均可使尿道括约肌关闭不全而致尿失禁。ER广泛存在于盆底的组织中，包括：尿道上皮、盆底肌肉结缔组织的细胞核内、宫骶韧带平滑肌细胞核中，故盆底组织是雌激素作用的靶器官。

还有一些激素能影响胶原的降解速度如糖皮质激素和雌激素。雌激素不仅通过“尿道粘膜因素”影响排尿自禁功能，还通过控制膀胱出口的位置和神经调节来影响SUI的发生[20]。

总之，盆底支持组织功能完整性不仅取决于胶原的含量，还取决于胶原的性质及女性体内的激素水平和不同类型胶原相应比例以及与其他基质成分的相互作用。综上所述，胶原蛋白形态结构的变化和胶原蛋白代谢异常是SUI的主要发病机制之一，但胶原蛋白含量变化与其代谢异常之间的确切关系及其他因素对之的影响仍不十分明确，有待于进一步的研究。

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