吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期原发性肝癌的临床研究

(整期优先)网络出版时间:2014-11-21
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吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期原发性肝癌的临床研究

义维丽1房亮2周文献3(通讯作者)谢伟3覃芳

义维丽1房亮2周文献3(通讯作者)谢伟3覃芳3陆永3李永3刘志辉3廖小莉3胡晓桦3

(1广西医科大学研究生学院530021)

(2湖南省衡阳市中心医院肿瘤科421000)

(3广西医科大学附属肿瘤医院化疗五科530021)

【摘要】目的观察吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)方案治疗晚期原发性肝癌的疗效和安全性。方法使用吉西他滨联合奥沙利铂方案治疗36例中晚期原发性肝癌患者,吉西他滨1000mg/m2,d1、8,奥沙利铂130mg/m2,d1,每3周重复。使用RECIST1.0标准评价近期疗效和NCI-CTC3.0版评价不良反应。结果36例患者共计接受化疗161个周期(4.5周期/例),获得PR6例(16.7%),SD16例(44.4%),PD14例(38.9%),无CR病例。中位生存时间为10.8月。不良反应以骨髓抑制多见,按化疗周期数计算,Ⅲ~IV度白细胞减少发生率为18.6%,血小板减少发生率为11.1%。非血液学毒性反应轻微,均为Ⅰ度。结论吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期原发性肝癌具有较好的疗效和安全性。

【关键词】原发性肝癌吉西他滨奥沙利铂方案化疗

【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2014)11-0010-03

原发性肝癌(简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤,在恶性肿瘤死因排位中为第2位,且40年来肝癌死亡率一直呈升高趋势,[1,2]严重威胁我国人群的健康。手术切除、肝动脉介入栓塞化疗、放疗、射频治疗以及分子靶向治疗(索拉菲尼)等均是目前治疗肝癌的有效手段,但在上述治疗手段失败或患者由于其他原因无法接受上述治疗手段时,仍有许多患者希望获得进一步的抗肿瘤治疗,化疗是其中值得选择的姑息性治疗手段。[3]国内外的一些临床研究表明,吉西他滨(GEM)联合奥沙利铂(OXA)即GEMOX方案是治疗晚期肝癌较为有效、安全性较好的方案。我科使用GEMOX方案治疗36例中晚期原发性肝癌患者取得了较好的疗效,现总结如下。

1资料和方法

1.1临床资料对2002年1月至2011年12月在我科接受GEMOX方案化疗的36例原发性肝癌患者的资料进行回顾性分析。在36例患者中,9例经病理组织学确诊,27例经血清肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)检测和影像学检查(包括CT、MRI、B超或血管造影)被临床诊断为原发性肝癌。[3]其中男35例,女1例,中位年龄50岁(范围27~76岁)。初治患者14例,复治22例,均无手术切除或肝动脉介入化疗栓塞指征,或无法接受分子靶向药物治疗。复治患者包括切除术后复发转移9例、肝动脉化疗栓塞(使用的化疗药物包括阿霉素、羟基喜树碱、丝裂霉素和顺铂)9例、放疗1例、索拉菲尼治疗后进展3例。复治患者既往均未使用过吉西他滨和奥沙利铂化疗。血清甲胎蛋白(AFP)>400ng/mL20例,HBsAg(+)28例。按照2002年美国癌症联合委员会(AJCC)制定的TNM分期标准,36例患者均为Ⅳ期。所有病例均有经影像学(CT或MRI)确认的可测量病灶(均≥1cm)。化疗前血象、肝肾功能、心电图基本正常,无化疗禁忌症。ECOG评分≥2分,预计生存期≥3个月。患者自愿接受化疗且化疗前均签署知情同意书。

1.2治疗方法吉西他滨(江苏豪森公司产品)1000mg/m2静脉滴注,d1、8;奥沙利铂(江苏恒瑞公司产品)130mg/m2静脉滴注,d1。每3周为一个周期。每个周期均评价不良反应,每两周评价疗效,除非出现疾病进展或不可耐受的不良反应,否则继续化疗,但最多为6个周期。在化疗期间均常规给予护肝、保护胃黏膜治疗,以及5-HT3受体拮抗剂预防呕吐等。如出现Ⅳ度血液学毒性或Ⅲ度及以上非血液学毒性,在下一个周期化疗中必要时可将药物剂量减少25%,但最多减量2次。

1.3疗效和不良反应评价指标所有患者在治疗前检测血常规、肝肾功能、AFP、心电图、胸腹部CT或MRI;化疗后每周复查血常规,每周期化疗结束复查肝肾功能。每2个周期化疗后复查病灶情况,使用RECIST1.0标准评价近期疗效,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD);有效率(RR)=CR+PR,疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。通过电话等方式进行患者随访,生存期为患者自化疗第1天至死亡或末次随访的时间。不良反应评价按照美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI-CTC3.0版),分为0~Ⅳ度。

1.4统计学分析应用SPSS13.0统计软件进行分析,采用Kaplan-Meier法分析患者的总生存期(OS)。

2结果

2.1临床疗效36例患者共计接受化疗161个周期,平均4.5周期/例(范围1~6个疗程),均可评价疗效。其中获得PR6例(16.7%),SD16例(44.4%),DCR为61.1%(22/36),PD14例(38.9%),无CR病例。所有患者均获得随访结果,末次随访的截止时间为2012年12月31日,全组患者中位总生存时间(mOS)为10.8个月(95%CI:4.2~17.4个月)。疾病获得控制(CR+PR+SD)的病例mOS为12.8个月(95%CI:7.5~18.1个月),显著优于PD组的4.6个月(95%CI:2.8~6.4个月)(P<0.01)。

2.2不良反应最常见的不良反应为骨髓抑制,以Ⅰ和Ⅱ度多见。按化疗周期数计算,白细胞减少发生率为61.5%(99/161),其中达到Ⅲ度下降为14.3%(23/161),IV度下降为4.3%(7/161);血小板减少发生率为31.7%(51/161),其中达到Ⅲ度减少有11.1%(18/161)。无白细胞减少性发热或出血等并发症发生。非血液学毒性反应轻微,均为Ⅰ和Ⅱ度,包括肝功能损害14.9%(24/161),恶心、呕吐17.4%(28/161),腹泻3.7%(6/161)和手足综合征11.1%(18/161)。经过集落刺激因子(G-CSF)升白治疗、血小板生成素(巨核粒)升高血小板及护肝等治疗后均很快恢复,未出现因严重不良反应而需调整化疗药物剂量的情况。

3讨论

目前,在晚期肝癌的姑息性药物治疗中索拉菲尼是疗效较为确切的药物[4],但昂贵的价格影响了其在临床的推广应用。而迄今为止,化疗对改善原发性肝癌患者预后的作用仍待验证。许多研究探讨了阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶及其类似物卡培他滨等多种药物治疗肝癌的疗效,但结果均不甚理想[4]。

近年来,将吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)方案应用于肝癌的姑息性化疗是一个引人注目的新方向。吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物,广泛应用于非小细胞肺癌等。其可在细胞内酶的作用下转化成吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和吉西他滨三磷酸(dFdCTP)等活性产物,插入DNA链中脱氧胞苷的位点,使DNA链合成停止,导致细胞死亡[5]。奥沙利铂是一种铂类化合物,是治疗结直肠癌的标准用药。其通过形成烷化结合物作用于DNA,形成链内和链间交联,导致DNA的合成及复制以及其后DNA的分离、RNA及细胞蛋白质的合成均被抑制[6]。

早在2003年,Ta?eb等就报道了吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)方案分别采用两个不同剂量治疗晚期肝癌的临床研究。其中,GEMOX-1方案用法为GEM1000mg/m2,d1;OXA100mg/m2,d2。GEMOX-2方案用法为GEM1500mg/m2,d1;OXA85mg/m2,d2。两个方案均为每两周重复,化疗直至疾病进展或毒性反应不能耐受。入组GEMOX-1方案有11例(既往接受过TACE或化疗的占45%),入组GEMOX-2方案有10例(既往接受过TACE或化疗的占50%)。全组获得PR4例(19%),其中GEMOX-1方案3例,GEMOX-2方案2例;SD10例(48%)和PD7例(33%)。中位无进展时间(PFS)为5个月,mOS为12个月。Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制方面,GEMOX-1方案和GEMOX-2方案的血小板减少发生率分别为18%和40%,中性粒细胞减少发生率分别为0%和30%。研究认为,GEMOX-1方案治疗晚期肝癌具有更好的疗效和更低的毒性反应。

此后,GEMOX-1方案被多项临床研究所采用。Louafi等采用该方案治疗24例晚期肝癌患者,RR为18%,SD为58%;PFS和mOS分别为6.3个月和11.5个月。主要不良反应为Ⅲ~Ⅳ度血小板减少(27%)和中性粒细胞减少(24%)。研究结果与Ta?eb等的相近。而Mir等[4]使用此方案对索拉菲尼治疗失败的18例晚期肝癌患者进行治疗,RR为18.8%,但PFS和mOS仅分别为3.2个月和4.7个月,与上述两项研究结果有较大的差距。新近的一项回顾性分析中,Zaanan等对5个医疗机构在2001年5月至2010年9月使用GEMOX-1方案治疗204例晚期肝癌的结果进行分析。疗效方面,RR为22%,DCR为66%,PFS和mOS分别为4.5个月和11个月。主要不良反应为Ⅲ~Ⅳ度血小板减少(24%)和中性粒细胞减少(18%)。

而基于GEMOX方案,国内研究则多使用改良的三周方案,疗效和安全性均令人满意。在左小东等[7]的研究中,GEMOX方案的使用方法为:GEM1000mg/m2,d1、8;OXA100mg/m2,d1、8;每21天为1周期。在5例患者中,3例获得PR,SD1例,疾病进展时间为5个月,mOS为12.8个月。不良反应方面,发生Ⅲ~Ⅳ度血小板减少和白细胞减少各2例。而马琳等[8]的报道中,化疗药物的使用方法则为:GEM1000mg/m2,d1、8;OXA100mg/m2,d1;每21天为1周期。9例患者中,获得PR1例,SD5例。主要不良反应为Ⅲ度血小板减少和Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少,患者均可耐受。

本研究中,GEMOX方案的使用方法与马琳等[7]相同。在36例肝癌患者中,PR为16.7%,SD为44.4%,DCR为61.1%,mOS为10.8月。而经过化疗后疾病获得控制的病例,仍然可以获得较好的生存期,mOS达到12.8个月。本方案的主要不良反应为骨髓抑制,其他毒性反应轻微。其中,Ⅲ~IV度白细胞减少发生率为18.6%,血小板减少发生率为11.1%,较此与Zaanan等和Louafi等的报道的稍低。估计与本研究中初治病例占的比例较多,患者的一般状况较好有关。

本研究结果表明,GEMOX方案治疗晚期原发性肝癌的有较好的疗效,不良反应可耐受,但该方案中两种药物的最佳使用剂量及方法仍待更多的临床研究来验证。

参考文献

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[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会,中华医学会肝病学分会肝癌学组.原发性肝癌规范化诊治的专家共识[J].中华肝脏病学杂志,2009,17(6):403-410.

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[7]左小东,邬晓敏,崔永安等.吉西他滨联合奥沙利铂治疗原发性肝癌5例报告[J].临床肿瘤学杂志,2008,13(12):1121-1123.

[8]马琳,李啸峰,张红雨等.吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期原发性肝癌的临床观察[J].中山大学学报(医学科学版),2008,29(4s):59-60.

基金项目:广西自然科学基金项目(桂科青0542064)和广西卫生厅科研项目(重200610)