多组分微丸片控释释药系统的研究进展

多组分微丸片控释释药系统的研究进展

刘赞

（上海市医药学校药物制剂教研室药物制剂200120）

摘要：多组分微丸片控释释药系统具有易吞咽、在不影响个体释药特性的情况下易分剂量，微丸压片速度快、产量高，与传统的立即释药系统相比是一种更为有效的治疗选择。但其广泛应用确受到实际生产问题的挑战，如：包衣微丸在压片过程中包衣层破坏，导致释药行为的改变。在本文中，依据最新的研究进展，对包衣微丸压片剂生产的关键影响因素进行了归纳与总结，如丸芯、包衣材料。本综述的目的是促进尽可能保持包衣微丸的原始释药行为的微丸片剂的大生产的发展。

关键词：控释释药系统；微丸；包衣微丸片

1前言

固体剂型是最常用的口服给药系统，包括单单元剂型和多单元剂型的形式。多剂量单位的能够在胃肠道内均匀分布、敏感性低、毒副作用较低、生物利用度较高、药物释药行为、平稳。能够同时传递不兼容的药物，或者把药物与不兼容的辅料以物理形式分离。多单元制剂形式与不同释药速度的形式相结合，能够组合出不同的释药曲线[1]。

多单元微丸制剂形式是将微丸填充为胶囊剂或压制成片剂。当服用大胶囊时，患者的依从性变差，高剂量的多单元胶囊剂型是不受欢迎的。相反，多单元微丸片剂，由于片剂具有较高的密度，能够容纳更多的药物，并且微丸片剂可以在不改变个体的释药行为的前提下，易于分剂量。

但是多单元微丸片在实际生产中具有挑战，市场上仅有少数的微丸片剂产品存在。多单元微丸片剂遇到的主要挑战有：压片时包衣膜的损伤，带来的制剂释药特性的改变和药物稳定性的变化。因此，微丸的粒径大小、包衣层的处方组成必须能够维持保证微丸理想的释药行为。这些因素的影响、对应的制剂策略，以及微丸压片在文献中新的报道将在后面进行总结。

2丸芯

2.1丸芯的组成

丸芯的变形性影响微丸压制成片剂的可行性和压片过程中功能性包衣膜的完整性。在压片过程中，丸芯的硬度较大、变形性较小，有利于包衣层的完整性。硬质辅料的加入会使微丸在压片过程中的压力耐受性增加，研究结果显示：含有80%的磷酸氢钙和20%的MCC的微丸比只含有微晶纤维素（MCC）的微丸更具有抗变形能力[2]。但当药物与MCC化学性质不兼容时或者药物必须从丸芯中释放时，由于K-卡拉胶在微丸中能够使丸芯迅速崩解快速释放药物，已逐步取代MCC用于丸芯的制备。

2.2丸芯的孔隙率

微丸的孔隙率会影响微丸的变形性与密实程度，进而影响微丸的可压性与释药行为。乙基纤维素修饰的包衣微丸，孔隙率显著影响微丸的密实程度，但对释药行为影响不大[3]。

2.3丸芯的大小

丸芯的大小影响微丸的可压性，粒径大的压片过程中变形性要大，是由于丸芯粒径大，减少力传递点的数量，增加了每个接触点上的接触应力，导致变形程度增加。当包衣层增重相同时，较小粒径的微丸包衣层薄，压片过程中的变形程度与包衣厚度的影响是相反的，药物从较小粒径微丸片中释放速度变快；因此最优的微丸粒径大小仍需要通过实验来测定。

3包衣

3.1聚合物包衣

3.1.1缓释包衣

聚合物用作缓释微丸包衣，如聚醋酸乙烯酯和乙基纤维素已经被美国FDA认证通过。用Kollicoat?SR30D包衣的微丸在压成片剂后，包衣层保持完整[4]，但Aquacoat?ECD30和Surelease?包衣的微丸被破坏，由于乙基纤维素延展性低和机械强度弱，可以通过添加增塑剂或者增加包衣层的厚度来改善。包衣膜的受损程度与缓冲骨架材料的类型有关。如：Eudragit?NE30D包衣地尔硫卓微丸、乳糖颗粒和MCC微丸不能够给包衣层提供充分的保护，但蜡质或淀粉微丸可以。

3.1.2pH依赖型包衣

丙烯酸树脂已经于肠溶或结肠药物传递系统。Eudragit?S100和聚甲纤维素包衣微丸压制成片剂时，包衣膜保持完好。Eudragit?FS30D为包衣材料，添加10%的TEC时，延展性高达300%，能够形成均匀一致的包衣膜，微丸片剂是可以成功制备的。Eudragit?FS30D和Eudragit?L30D-551：1混合，包衣增重50%时，多单元的微丸片是可以成功制备[5]。

3.1.3矫味包衣

Eudragit?EPO在pH5以下不溶，在pH5以上具有渗透性。由于其独特pH依赖性，能够阻止药物在唾液中的释放（pH6.8-7.4）在胃液中不溶（pH1.0-1.5）；成为矫味包衣的好选择。在口腔崩解片盐酸西替利嗪，Eudragit?RL30D用来取代Eudragit?EPO作为矫味包衣。虫胶包衣能够掩盖对乙酰氨基酚的不良气味，由于其力学性能不佳，使得虫胶包衣微丸在压片过程中保持掩味包衣层的完整性具有挑战性。

3.2包衣水平

包衣水平与衣膜厚度密切相关，影响释药行为。增加包衣层的厚度使包衣层能够承受压片过程中压力，但较厚包衣会使药物的释放延迟。可以添加致孔剂，如吐温80和HPMC；或者采用聚合物作为外层功能性包衣，例如：PVPK30和PVPVA64[6]。在25%的PVPK30包衣水平，外层聚合物包衣层采用高的增塑剂水平会，会导致在低的压力情况下相邻微丸接触性黏结；同时也能够保护功能性包衣层的完整性。

3.3增塑剂

结果表明：包衣膜延展性至少为75%，才能充分确保多单元的微丸在压片过程中包衣膜的完整，进而保证理想的释药曲线。易脆的包衣膜在压片过程中容易被破坏，造成药物释放增加。水是一个很好的增塑剂，也是包衣微丸能否成功压片的另一个重要影响因素。Eudragit?L包衣薄膜，即使添加TEC作为增塑剂，在干燥状态时，其包衣膜脆、延展性低。Eudragit?L包衣的微丸储存在不同的湿度下（0%，52%，75%，95%RH），在较高的湿度的条件下，放置时间长的微丸在压片过程中包衣层的破坏程度低[7]。因此，Eudragit?L作为包衣材料的增塑剂，控制水分在较高的湿度下，可以有效的避免包衣膜在压片过程中的破坏。

4.结论

至今，多单元微丸片剂的研究仍然是一项挑战。当对微丸片剂进行处方设计时，需对丸芯、聚合物包衣层和缓冲物料进行研究。丸芯需要足够的硬度，在压片过程中有足够的抗压缩力，但同时软度适中，使微丸在压片过程中，不易发生脆性断裂。包衣层要有适当的强度、延展性和厚度，以此承受压片过程中的压力保持包衣膜的完整性。总之，多单元微丸控释释药系统在医药领域将发挥突出的作用。

参考文献

[1]多单元口崩脉冲控释片的研制.[J].梁超峰，汪晓凌，陈桐楷，彭锋，邢小敏.中国医药工业杂志.

[2]兰索拉唑肠溶微丸片的研制[J].刘志华，方瑜，吴晓辉，曹德英，杜青.中国医药工业杂志.2013（11）.

[3]F.Nicklasson，B.Johansson，，Tablettingbehaviourofpelletsofaseriesofporosities-Acomparisonbetweenpelletsoftwodifferentcompositions，EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences，8（1）（1999）11-17..

[4]致孔剂对乙基纤维素包衣微丸药物释放的影响[J].中南药学.2017，139-141

[5]埃索美拉唑镁肠溶微丸片的制备及质量控制[J].张闪闪，吴燕，徐荣.中国新药杂志.2015（19）.

[6]肠溶多单元微丸片的研究进展[J].颜东，孙倩倩，张林.食品与药品.2016（01）.

[7]稳定的新型雷贝拉唑钠肠溶微丸[J].顾鑫，邓盛齐，张亦斌，李楠，陶静，郑林.中国抗生素杂志.2016（12）.