恩替卡韦和阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的HBeAg阴性慢性乙型肝炎的疗效和安全性

恩替卡韦和阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的HBeAg阴性慢性乙型肝炎的疗效和安全性

毕仲幸

毕仲幸上海市静安区中心医院上海２０００４０

【摘要】目的探讨恩替卡韦联合阿德福韦酯对拉米夫定药的HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗效果和安全性.方法将１２３例对LAM耐药的HBeAg阴性慢性乙型肝炎的患者随机分为治疗组６２例和对照组６１例,治疗组采用ETV联合ADV治疗,对照组采用ADV联合LAM治疗,观察两组HBV－DNA转阴率、ALT水平、ALT转阴率和LSM变化及治疗后两组的不良反应发生情况.结果治疗后１２周、２４周、４８周,治疗组HBV－DNA转阴率均高于对照组(p＜０．０５).治疗后４周、１２周、２４周,两组ALT水平均持续下降,和前一观测时间对比均有统计学差异(p＜０．０５),治疗后１２周、２４周、４８周,治疗组ALT水平下降程度较对照组更明显(p＜０．０５).ALT复常率１２周、２４周、４８周治疗组均高于对照组(p＜０．０５).治疗后LSM两组均较治疗前明显下降(p＜０．０５),且治疗组下降更明显(p＜０．０５).结论ETV联合ADV治疗LAM耐药的HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效确切.【关键词】ETV;ADV;LAM【中图分类号】R５１２．６【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０６４０－０１

HBeAg阴性慢性乙型病毒性肝炎是一种常见的慢性乙肝临床亚群[１－２].有效治疗HBsAg阴性慢性乙型肝炎的关键是对HBV的长期抑制或消除HBV[３],拉米夫定(LAM)具有良好的抗HBV效果[４－５].对LAM耐药的患者,临床上多采用无交叉耐药的抗病毒药物联合应用的方式进行治疗[６].本研究我们采用ETV和ADV联用治疗LAM耐药患者,取得了良好的效果,现报告如下.

１资料与方法

１．１一般资料选择２０１３年１月至２０１４年１月在我院接受治疗的慢性乙型肝炎患者１２３例进行研究,随机数字法将患者分为治疗组(６２例)和对照组(６１例).治疗组男４８例,女１５例;平均年龄(４２．０５±６．３４)岁.对照组男５１例,女１２例;平均年龄(４３．１８±５．４７)岁.两组患者基线资料对比均无统计学差异(p＞０．０５),具有可比性.

１．２纳入和排除标准纳入标准①符合慢性乙肝的诊断标准[７];②HBeAg检查阴性;③乙肝基因耐药测定显示LAM耐药;④HBV－DNA拷贝＞１０６拷贝/mL,ALT＞４０u/L;⑤患者对研究知情并表示愿意配合研究.排除标准:①肾功能不全;②合并有甲肝、丙肝、丁肝等感染;③孕期、哺乳期妇女;④患者有药物性肝炎、免疫性肝炎、原发或转移性肝癌、肝硬化失代偿期等疾病;⑤患者有精神疾患,不能配合研究.

１．３治疗方法基础治疗:两组患者均给予保肝和对症支持治疗.治疗组:在基础治疗的基础上,ADV１０mg口服,１次/d,ETV０．５mg口服,１次/d;对照组:基础治疗的基础上,ADV１０mg口服,１次/d,LAM１００mg/d口服,１次/d.所有患者均以４８周为一疗程,至少治疗１疗程.

１．４观察指标①两组患者均于治疗前、治疗后４周、１２周、２４周、４８周采集空腹静脉血,检查两组患者的HBV－DNA和ALT,并对不良反应进行记录.疗效观察指标:HBV－DNA转阴率＝＜１０３拷贝/mL的例数/总例数×１００％,ALT复常率＝ALT恢复正常例数/总例数×１００％.②治疗前和疗程结束后采用瞬时弹性超声成像(fibroscan,FS)测定肝脏瞬时弹性值(liverstiffnessmeasurement,LSM).１．５统计学处理本研究所有数据均采用SPSS１９．０进行统计处理,计量结果以均数±标准差表示,采用t检验,计数结果以率或百分比表示,采用χ２检验,均以p＜０．０５为有统计学差异.

２结果

２．１治疗后HBV－DNA复阴率比较结果见表１.２．４不良反应治疗组出现胃肠道反应１例,发热乏力１例;对照组出现乏力１例,肌酸激酶增高１例,胃肠道反应２例(p＞０．０５).

３讨论

HBeAg由HBV的基因组C区的前C基因编码合成,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的HBeAg分泌受阻或缺失主要是原因是HBV前C基因G１８９６A变异导致HBeAg前体翻译提前终止,mRNA的转录水平下降,血液中的HBeAg因此表现为阴性[８].HBeAg阴性慢性乙肝近几年的发病率逐渐增高,和HBeAg阳性慢性乙肝相比,HBeAg阴性慢性乙肝的病情组发缓解率低,有发展为展性肝硬化和肝癌危险.目前临床上公认的对HBV有确切治疗效果的药物有两大类:一类是α－干扰素,一类是核苷类食物,而干扰素对HBeAg阴性慢性乙型肝炎的疗效欠佳,拉夫米定目前是临床应用最广泛的药物.LAM进入HBV感染的肝细胞后,可转化为三磷酸LAM,作用于HBV聚合酶的反转录活区酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸基序,LAM对降低HBV－DNA的疗效确切,不良反应少,但需要长时间治疗,而长时间使用LAM会增加耐药的风险,４年的耐药突变率超过６０％.ADV和ETV也是核苷类似物抗HBV药物,ADV含有硫酸基因,同等剂量下较LAM的抗－HBV效力更强,临床应用治疗LAM耐药的HBV感染患者取得了较好的效果.ETV单药应用或与ADV联合应用,可减少耐药的发生,而ETV与ADV体外研究显示二者有协同抗病毒的作用.本研究显示,治疗组HBV－DNA转阴率、ALT下降水平和ALT转阴率均优于对照组,显示ETV和ADV联合应用效果优于LAM和ADV联合应用.既往对慢性乙肝患者肝脏炎症和纤维化的判定多采用肝穿刺的方式,肝穿刺是有创治疗,有一定并发症发生率,患者不易接受.LSM是近年来兴起的一种新型的评价肝脏纤维化和炎症程度的手段,临床研究显示,LSM反映的肝脏炎症和纤维化程度和肝穿刺的结果有良好的一致性.本研究显示,治疗组LSM的下降程度高于对照组,说明ETV联合ADV治疗,可降低慢性乙型肝炎患者的肝脏弹性,治疗的有效性优于LAM和ADV联合.综上所述,ETV联合ADV治疗对LAM耐药的HBeAg阴性慢性乙肝有良好的效果,未增加不良反应发生率,有较高的临床价值.

参考文献[１]FunkML,RosenbergDM,LokAS．World－wideepidemiologyofHBeAg－negativechronichepatitisBandassociatedprecoreandcorepromotervariants[J]．JViralHepat,２００２,９(１):５２－６１．[２]PengJ,LuoK,ZhuY,etal．ClinicalandhistologicalcharacteristicsofchornichepatitisBwithnegativehepatitisBe－antigen[J]．ChinMedJ(Engl),２００３,１１６(９):１３１２－１３１７．[３]肖吉,陈文,刘玉元,等．LAM治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效相关因素分析[J]．第三军医大学学报,２０１１,３３(８):８３５－８３７．[４]WestlandCE,YangH,DelaneyWE,etal．Activityofadefovirdipivoxilagainstallpatternsoflamivudine－resistanthepatitisBvirusesinpatients[J]．JViralHepat,２００５,１２(１):６７－７３．[５]YuenMF,FungJ,WongDKH,etal．PreventionandmanagementofdrugresistanceforantihepatitisBtreatment[J]．LancetInfectDis,２００９,９(４):２５６－２６４．[６]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南(２０１０年版)[S]．中华肝病杂志,２０１１,１９(１):１３－２４．[７]万学发,万秭新．ADV单用或联合LAM治疗耐药性慢性乙型肝炎[J]．中华医院感染学杂志,２０１０,２０(６):８６０－８６２．[８]朱建荣,褚卫明,周文光,等．ETV或LAM联合ADV治疗对LAM耐药乙型肝炎的研究[J]．河北医药,２０１４,６(２２):３４４６－３４４７．