中药干预支气管肺癌血管内皮生长因子表达的研究进展

中药干预支气管肺癌血管内皮生长因子表达的研究进展

刘显涛

中药干预支气管肺癌血管内皮生长因子表达的研究进展

刘显涛（山东中医药大学附属医院，山东济南250011）

摘要：恶性肿瘤的特性就是侵袭性生长和复发转移，此特性依赖于肿瘤血管生成。肿瘤组织血管的生成是由一系列的血管刺激因子和抑制因子调控作用的综合结果，而血管内皮生长因子（VEGF）是目前已知的作用最强和最特异的促血管生成因子，本文就近15年中医药调控支气管肺癌VEGF表达的研究进展进行综述。

关键词：中医药；支气管肺癌；VEGF；综述

支气管肺癌是世界上死亡率最高的肿瘤[1]，而肿瘤扩散和转移是肺癌患者死亡的主要原因。在20世纪70年代，Folkman提出了肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤组织的新生血管，抗肿瘤血管生成为肿瘤的治疗提供了新的契机。肿瘤组织血管的生成是由一系列的血管刺激因子和抑制因子调控作用的综合结果，而VEGF在血管生成中的作用可能最重要，也是目前已知的作用最强和最特异的促血管生成因子[2]。笔者通过查阅近10年来大量医学文献,现将中医药干预支气管肺癌VEGF的研究综述如下。

1.临床研究

1.1复方中药的研究

1.1.1中药汤剂

束家和等[3]用调肺汤联合化疗干预晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，发现本方有明显的抗肿瘤功效，下调VEGF水平，并减少治疗中的不良反应。并推测本方抗肿瘤作用机制与下调VEGF水平，抑制肿瘤血管形成有关。王娟等[4]观察化疗联合金米益肺汤治疗NSCLC患者发现金米益肺汤能够显著抑制VEGF的表达，提示金米益肺汤具有抗肿瘤血管形成作用。参苓白术散出自《太平惠民和剂局方》，临床研究表明经过化裁其有很好的抗肿瘤作用。胡传杏子[5]发现NSCLC患者化疗的同时辨证给予参苓白术加味汤治疗，能增强对肿瘤新生血管形成有关的VEGF和基质金属蛋白酶-9表达抑制作用，减轻化疗毒副作用。丰哲等[6]通过研究推断参苓白术散加味在治疗肺癌骨转移过程中起到临床疗效，可能是通过抑制肺癌骨转移患者环氧化酶-2、VEGF表达而起作用。消积饮以“健脾补肾、化瘀解毒”为法立方，主要由补骨脂、云芝、黄芪、白花蛇舌草、大黄、莪术、蜈蚣和全蝎组成。李柳宁等[7]研究表明单用消积饮、消积饮联合化疗均可以在一定程度上降低晚期NSCLC患者血清VEGF表达水平，揭示消积饮抗肿瘤侵袭转移的作用机制之一可能是通过抑制肿瘤VEGF的分泌，减少肿瘤血管生成而实现的。管伟等[8]使用中药汤剂扶正化瘀方联合培美曲塞干预老年晚期NSCLC患者，发现扶正化瘀方联合培美曲塞既能有效地缓解肿瘤增长，也能明显降低血清肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1、VEGF，且患者的副反应发生情况也明显低于单纯化疗者。徐艳秋等[9]用培土解毒方联合化疗治疗NSCLC患者，发现患者血清VEGF浓度较治疗前明显降低，与单纯化疗对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。提示培土解毒方联合化疗更好地下调NSCLC患者VEGF水平，具有抗肿瘤血管生成的作用。

1.1.2中成药

王志超等[10]观察金复康对晚期NSCLC患者血管内皮生成因子分泌的影响及抑制晚期NSCLC侵袭转移的临床疗效，结果发现减少VEGF分泌，抑制血管生成，可能是金复康抗肺癌生长转移的机理之一。龙建新等[11]用西黄胶囊联合化疗治疗肺癌，发现血清VEGF明显降低。刘欣燕等[12]发现回生口服液可通过抑制肿瘤细胞转化生长因子β1和VEGF的分泌，影响肿瘤血管的形成，从而达到抑制肿瘤细胞生长、侵袭和转移。尚官敏等[13]研究证实参麦注射液能够协同化疗药物抑制肿瘤细胞VEGF和成纤维细胞生长因子（bFGF）的产生，提高晚期NSCLC控制率。有研究[14]发现艾迪注射液联合GP方案可以有效提高晚期NSCLC患者的临床获益率，并且显著降低其血清VEGF水平，从而提高化疗效果。张梅春等[15]将康艾注射液联合GP化疗综合治疗晚期NSCLC，观察康艾对VEGF的影响，结果表明：和单纯GP化疗组比较，康艾联合GP化疗组患者VEGF表达水平下降更为显著（P<0.05），表明康艾可降低晚期NSCLC患者VEGF，从而抑制血管新生，抑制肿瘤细胞侵袭转移，改善患者预后。

1.2单味中药及其有效成分的研究

人参皂苷Rg3是一种人参二醇类四环三萜皂苷，具有较好的抗癌、抗癌转移作用。多项研究表明人参皂苷Rg3与化学治疗联合应用有更显著的降肺癌血清VEGF水平作用，从而阻滞肿瘤新生血管生成，有效抑制肿瘤生长和转移，发挥抗肿瘤作用[16-17]。梁颖等[18]观察红景天注射液辅助化疗对NSCLC晚期患者血清血管内皮因子的影响，发现红景天对于NSCLC组织中VEGF的阳性表达具有良好的抑制作用，从而控制肿瘤组织转移、扩散。

2.实验研究

2.1复方中药的研究

2.1.1中药汤剂

肺康方是山东中医药大学二附院郑心教授经验方，主要组成有党参、黄芪、炒白术、云苓、麦冬、蛇舌草、半支莲、苡仁、水蛭、蜈蚣、浙贝、贯众等，有益气养阴、清热解毒、化痰散瘀之功效。郑心等[19]探讨肺康方与化疗药物单独和联合应用对小鼠Lewis肺癌的抑制作用及其对肺癌组织血管生长因子表达的影响，结果发现肺康方配合化疗能更有效得抑制肿瘤组织VEGF的表达，提示肺康方是通过下调肿瘤细胞VEGF的表达，起到抑瘤、抗癌转移的作用。庞德湘等[20]研究肺金生方对Lewis肺癌小鼠VEGF-C、抗转移癌基因nm23表达的影响，得出肺金生方抑制Lewis肺癌小鼠自发肺转移可能与其降低VEGF-C表达和提高nm23的表达有关的结论。周丽萍等[21]采用Lewis肺癌移植瘤小鼠观察健脾补肾方抗肿瘤作用，并采用免疫组化法检测肿瘤组织VEGF和细胞黏附因子第6变异株（CD44V6）蛋白的表达情况，发现健脾补肾方对小鼠Lewis肺癌具有显著的抗肿瘤作用，其作用机制可能与该药能降低肿瘤组织VEGF、CD44V6蛋白的表达水平有关。张三印等[22]认为当归补血汤能够抑制与肿瘤共培养血管内皮细胞的增殖，其机制可能与其调节VEGF与VEGFR和sVEGFR两种受体的结合有关。姜林等[23]发现桃红四物汤具有较好的抑制肺转移的作用，且能明显下调肿瘤组织VEGF的表达，从而抑制肿瘤微血管生成。这可能是其抑制肺癌转移的重要机理之一。高静东等[24]探讨温阳法代表方四逆汤及其组成药物不同配伍，对Lewis肺癌小鼠血清VEGF表达的影响及其抗肿瘤复发转移作用，结果表明附子、干姜配伍抗肿瘤生长是通过下调VEGF的水平来发挥作用，机制可能为通过抑制血清中VEGF的生成，进而抑制血管内皮细胞的增殖、迁移，影响肿瘤血管的生成以达到治疗肿瘤的作用。

2.1.2中成药

李斐斐等[25]观察益肺清化颗粒对Lewis肺癌小鼠血清中的血管生成因子的影响，认为益肺清化颗粒可能通过降低血管生成促进因子VEGF的表达，升高血管生成抑制因子血管抑素、内皮抑素的表达，进而发挥抑瘤作用。戴明等[26]发现金龙胶囊对荷A549裸鼠移植瘤有抑制作用，联合顺铂用药有显著协同作用，其作用机制可能与降低VEGF的表达，抑制肿瘤微血管形成、诱导细胞凋亡增加有关。多项研究表明金水鲜胶囊与放疗联用对Lewis肺癌小鼠有更好的抑制肿瘤的作用，其机制可能与下调VEGF的表达有关[27-28]。刘蓉等[29]研究发现二母颗粒具有抑制小鼠Lewis肺癌的作用，其作用机制可能与抑制瘤内VEGF和MVD的生成有关。齐元富等[30]通过制备不同浓度的六神丸含药血清作用于人肺癌A549细胞，结果发现六神丸含药血清明显抑制A549细胞增殖，下调VEGF的表达，其作用与含药血清的浓度呈正相关，与DDP联合用药有协同作用。提示六神丸能下调人肺癌A549细胞VEGF的表达，这可能是其治疗肺癌的机制之一。多位学者研究发现复方苦参注射液联合化疗或放疗均能下调肿瘤细胞VEGF表达，抑制肿瘤中微血管生成，从而发挥抗肿瘤和转移的协同作用[31-33]。

2.2单味中药及其有效成分的研究

人参皂苷是扶正中药人参的主要活性成分之一，崔艳茹等[34]通过实验推测人参皂苷G-Rh2抑制Lewis肺癌生长及肿瘤新生血管生成的作用可能是通过降低VEGF表达来实现的。沈飞琼等[35]观察康莱特联合吉非替尼对Lewis肺癌小鼠肿瘤生长及血管生成的影响，结果两药联合治疗组的VEGF和KDRmRNA表达水平低于各单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示康莱特联合吉非替尼治疗可能具有协同抗肿瘤血管生成的作用，从而为肺癌的抗肿瘤治疗提供一个新的方法。有学者发现地鳖纤溶蛋白含药血清可抑制肿瘤细胞VEGF和bFGF表达，从而推测地鳖纤溶蛋白含药血清抑制肿瘤血管生成作用是通过减少有关促血管生长因子VEGF、bFGF等蛋白的表达，抑制血管内皮细胞增殖来实现的[36]。多项实验研究证实蝎毒多肽提取物联合化疗能起到明显的减毒增效的作用，机制是通过抑制肿瘤新生血管生成来抑制肿瘤细胞再增殖[37,38]。谢军平等[39]发现羟基红花黄色素A能明显抑制Lewis肺癌小鼠肿瘤生长，并能降低小鼠Lewis肺癌移植瘤组织中VEGF的表达，对抑制肿瘤血管生成有一定作用，认为其抑制肿瘤血管生成的作用机制之一可能是通过抑制VEGF表达来实现的。冯俭等[40]研究发现丹参注射液联合5-Fu能降低低氧诱导因子-lαmRNA表达值及血VEGF浓度，说明丹参可增加乏氧细胞氧压、抑制肿瘤微血管的生成，从而增强5-Fu的化疗效果。王娟等[41]将不同浓度的莪术醇及1%无水乙醇处理肺癌A549细胞，结果发现莪术醇能明显抑制A549细胞的生长，抑制率随着药物浓度的增大而增加；NF-κB与VEGF的表达随着浓度的增加而下降，与对照组相比差异显著，且二者呈现出一定的相关性。由此推测莪术醇对肺癌细胞A549具有明显的增殖抑制作用，其作用机制可能与下调NF-κB活性和VEGF的蛋白表达有关。多位学者通过研究发现苦参碱对肺癌细胞生长增殖有显著的抑制作用，其机制可能为降低肺癌细胞HIF-1α和VEGF表达，从而抑制肺癌组织血管生成[42，43，44]。彭鹏等[45]研究发现三氧化二砷对小鼠肺癌移植瘤有显著的抑制作用，认为抑制VEGF、增殖细胞核抗原的表达可能是三氧化二砷的抗肿瘤机制之一。蒋碧佳等[46]将三氧化二砷联合维生素C作用于裸鼠人耐药性肺腺癌移植瘤模型，结果发现三氧化二砷与维生素C联合用药比三氧化二砷单独应用抑制耐药性肺癌移植瘤生长的作用更强，二者具有协同抗肿瘤作用，其作用机制可能与下调Survivin及VEGF的表达有关。两者联用有望成为低毒高效的化疗组合。

讨论

综上所述，中医药通过调控血管生成过程关键因子VEGF表达抑制肿瘤的生长与转移，为中药抗肿瘤作用机制提供了新依据。恶性肿瘤的特性就是侵袭性生长和复发转移，此特性依赖于肿瘤血管生成，抑制肿瘤血管的生长就能抑制肿瘤的生长和转移，这为筛选抗肿瘤药物和探求其抗癌机理开辟了新的途径、新的思路，所以甄选抑制肿瘤血管新生有特效的中药，应该成为中药抗肿瘤研究的热点。

参考文献

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[3]束家和,周荣耀,刘宏杰.调肺汤联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中国中医药科技,2011,18(4):275~277.

[4]王娟,纪钧,蔡忠仁,陈大可,黎辰,陈勇.金米益肺汤对非小细胞肺癌患者血清VEGF表达的影响[J].肿瘤防治研究,2012,39(5):567~569.

[5]胡传杏子.参苓白术加味汤对非小细胞肺癌化疗患者血清血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9表达的影响[J].中国医药导报,2013,10(29):72~75.

[6]丰哲,林宗汉,陈跃平,程琦.参苓白术散加味对肺癌骨转移COX－2、VEGF表达调控的影响[J].时珍国医国药,2013,24(1):105~107

[7]李柳宁,李倩,何春霞,柴小姝等.消积饮对晚期非小细胞肺癌患者血清VEGF和肿瘤生长转移的影响[J].中国实验方剂学杂志,2014,20(12):212~216.

[8]管伟,许冠恒.扶正化瘀方联合培美曲塞治疗老年晚期非小细胞肺癌30例临床研究[J].江苏中医药,2014,46[3]:38~39.

[9]徐艳秋,史锁芳.培土解毒方联合化疗治疗非小细胞肺癌30例临床观察[J].云南中医学院学报,2014,37(3):64~66.

[10]王志超,曾进龙,张海良,李杰伟.金复康对晚期非小细胞肺癌患者肿瘤生长转移和血管内皮生成因子的影响[J].实用医院临床杂