血红蛋白D基因与IVF-ET临床结局相关性研究进展

血红蛋白D基因与IVF-ET临床结局相关性研究进展

何培李正伟许益娟张若鹏

（1大理大学临床医学院云南大理671000）

（2大理大学附属医院云南大理671000）

【摘要】在不孕症患者中，行体外受精-胚胎移植临床治疗后，机体的反应在较大程度上取决于个体间基因组的差异。研究指出，血红蛋白D基因(HbD)与体外受精-胚胎移植临床妊娠结局有关，现此文就该研究领域的进展做了综述。

【关键词】HbD基因；IVF-ET临床结局；研究进展

【中图分类号】R331.1+41【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）19-0005-02

体外受精-胚胎移植[1]（invitrofertilizationandembryotransfer，IVF-ET）是指将不孕症患者夫妇的卵子与精子取出体外，在体外培养系统中受精并发育成胚胎后，将胚胎移植入子宫腔内以实现妊娠的技术。1978年7月25日，世界第一例“试管婴儿”LouiseBrown的诞生，宣告了人类体外受精-胚胎移植技术取得成功。此后，体外受精技术在全世界大力开展。近年来，国内外关于不孕症患者对体外受精-胚胎移植妊娠结局的原因分析较多，其中包括：年龄、基础促卵泡生成素值、促性腺激素用量、人绒毛膜促性腺激素日孕酮/雌二醇值、移植出血量、获卵数、受精率、胚胎累积评分、移植胚胎数、子宫内膜容受性等。但是对于血红蛋白D（HbD，hemoglobinD）基因影响IVF-ET临床结局的这方面的文献较少，现作者就这方面的问题认真查找文献，整理总结现归纳如下。

1.血红蛋白D的来源

HbD即血红蛋白D（HbD，hemoglobinD），它是1951年Itano首次发现的。

国内一些报道指出[2-4]，首先发现的称HbD.后来结构分析为β-121（GH4）谷→谷胺，这种Hb后来命名为HbD-LosAngeles，又称HbD-OakRidge或HbD-Portugal，HbD-NorthCarolina，HbD-Chicago。这种同物异名的现象，在早期命名的异常Hb中很普遍。这是因为不同的发现者先给予不同的命名，后来经结构分析证明与已报道的Hb为同一物之故。另有一种情况是：在发现HbD以后又发现一些电泳在同样位置但一级结构分析毫不相关的Hb,也称为HbD,例如HbD-BushmanB16(A13)甘→精、HbD-Ibadan，β87(F3)苏→赖、HbD-Iranβ22(B4)谷→谷胺等。我国也发现一些HbD，如HbD-LosAngeles。HbD患者多无明显的临床症状。HbD实际上包括多种异常血红蛋白，字母D表示碱性PH电泳时伴有HbS电泳特性但溶解度正常的任何变异。在碱性缓冲液电泳位置与HbS相同，但水溶性正常。可通过红细胞镰状变试验鉴别。几乎都是杂合子，可见球形红细胞和靶形红细胞增多[3-4]。

国外一些报道记载[5-7]，鸟及同类，还有早期切尔诺夫记载，描述了HbD的本质及变异，还有一些相关的症状。自那以后HbD称为HbDPunjab，HbD-LosAngeles，HbD-Ibadan，HbD-Chicago，HbD-cyprus。

国内外一些研究指出，大都数异常血红蛋白并没有与之相关的临床表现。许多异常血红蛋白是在人群普查中被发现的。HbD包括许多不同性质的血红蛋白，其中以印度北部的Punjab地区最常见[8]，称为HbDPunjab,在当地发病率高达3%。在我国HbD以北方较多见，内蒙古、新疆、北京、河南、甘肃、四川、黑龙江等地的汉、蒙、回、维吾尔、哈萨克等民族中都曾有HbD发现。血红蛋白D具有种族、民族的特异性，是人体在遗传学方面的标志。近些年来，关于HbD在不孕症方面的研究有一些新的进展。

2.血红蛋白D与IVF-ET

近年来，随着分子生物学技术的发展，分子生物标志物作为快速、成本效益高和敏感的诊断工具，用于预测体外受精-胚胎移植的结果有很大的潜力，但目前我们查找的文献中关于IVF-ET相关研究报道甚少。

一些外文报道[9]，在动物研究中，其中在探讨鸡的血红蛋白D结构中，重新分析了已经公布Hbs的氧结合信息发现，六磷酸肌醇酯存在时，在试管内的HbA和HbD的合作加强。为了脱氧HbD四聚体的一个计算模型，这个静电表面潜能表示一个明显的疏水小片与β亚组的D和E的螺旋线有关。并指出这个疏水小片对能够调节氧气结合通道末端组氨酸的四聚体-四聚体是一个很好的物质。

最新外文研究报道[10]：在行IVF-ET移植后，将患者分为妊娠失败组和成功组，利用高通量基因表达谱测序比较两者在3个不同阶段(IVF-ET-I期、卵巢刺激-II期、胚胎移植后15天阶段-III期)的差异表达基因进行分析，结果显示基于KEGG富集通路分析，选择主要组织相容性复合体-A（HLA-A）、白介素-1β（IL-1β）、主要组织相容性复合体-DQA1（HLA-DQA1）、血红蛋白D（HBD）、微小染色体维持缺陷蛋白4（MCM4）等5个基因对妊娠结局影响最为重要。在该研究中指出，妊娠失败组中，HBD在妊娠持续期间表达降低；在妊娠成功组中，HBD在阶段I和阶段II中始终维持较低水平，但是在阶段III中表达量急剧增加，维持在较高的水平。这说明HBD与妊娠结局有潜在关联性。进一步得出血红蛋白D可作为IVF-ET妊娠结局的分子标记物。并为IVF-ET反复妊娠失败的患者提供了靶向治疗的可能。

因此，母体血红蛋白水平是否影响妊娠，对出生是否会有副作用一直处于争论状态。在健康妊娠妇女中，在妊娠时血浆容量升高的缺乏与低出生体重儿和胎盘重量低等问题相关，会导致生产小胎龄儿的风险增加[11-12]。

综上所述，在上文中指出HbDLosAngeles杂合子随α地中海贫血时其含量更低。在研究鸡的血红蛋白D结构中指出，疏水小片对能够调节氧气结合通道末端组氨酸的四聚体-四聚体是一个很好的物质。以及缺铁性贫血，母体血红蛋白水平是否影响妊娠。这些研究让我们生殖工作者产生了这样的想法，血红蛋白D是否在IVF-ET移植后，加强了氧气的运输和铁的结合，进一步促进临床妊娠，目前尚未有报道。进一步研究血红蛋白D与临床妊娠的关系，可以得到更多IVF-ET临床结局相关性的影响因素的信息。这将会对于不孕症患者行IVF-ET治疗提供新的指导方向。

【参考文献】

[1]中华医学会.临床诊疗指南.与精子库分册辅助生殖技术[M].1版,北京:人民卫生出版社，2014:64.

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[3]刘伟，检验与临床：现代实验诊断学[M].北京,化学工业出版社，2002:168-170.

[4]刘人伟，检验与临床：现代实验诊断学[M].北京,化学工业出版社:医学出版分社，2009:246.

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[7]R.C.JAIN,M.D，HemoglobinDDisease:ReportofaCase[J].HEMOGLOBINDDISEASE,1971:40.

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[10]ZhangR.YuC,WuR,eta1.RNA-Seq-BasedTranscriptomeAnalysisofChangesinGeneExpressionLinkedtoHumanPregnancyOutcomeAfterinVitroFertilization-EmbryoTransfer[J]．ReprodSci.2016,23(1):134-145.

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[12]PanH,DengY,PollardJW.Progesteroneblocksestrogen-inducedDNAsynthesisthroughtheinhibitionofreplicationlicensing[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica.2006;103:14021-14026.

基金项目：1.大理大学博士科研启动费项目（KYBS201612）；2.九三学社大理州委调研课题（16DJ04）；3.大理大学第一附属医院第二批重点学(专)科建设项目(2017ZD02)

作者简介：何培（1990-），女，河南新乡，现为大理大学临床医学院在读研究生

通讯作者：张若鹏（1974-），男，山东郓城，副主任医师，主要从事生殖医学