利拉鲁肽对新诊断2型糖尿病患者骨代谢的影响

利拉鲁肽对新诊断2型糖尿病患者骨代谢的影响

李建伟李国华刘飞奇赵德水杨仁林

湖南省湘潭市中心医院湖南湘潭411100

【摘要】目的：探讨利拉鲁肽对新诊断2型糖尿病（T2DM）患者血糖、骨密度及骨生化指标的影响；方法：以2014年2月～2015年2月，在我院使用利拉鲁肽治疗的40例新诊断T2DM患者为研究对象，对比治疗前后患者空腹血糖（FBG）、餐后2小时血糖（2hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素分泌指数（HOMA-β），骨密度（BMD）、骨形成指标骨钙素（BGP）、骨吸收指标β-胶原特殊序列（β-CTx）水平；结果：新诊断T2DM患者经过36周利那鲁肽治疗后，FPG、2hPBG和HbA1c、BMI降低（P＜0.01），HOMA-IR较前下降（P＜0.05），HOMA-β较前升高（P＜0.05）；治疗后患者BGP、β-CTX水平上升，BMD增加，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；结论：使用利拉鲁肽治疗新发2型糖尿病，可改善患者糖代谢及骨代谢，但骨密度增加无统计学差异。

【关键词】利拉鲁肽；2型糖尿病；骨代谢

EffectsofLiraglutideonBoneMetabolismofNewlyDiagnosedType2DiabetesMellitus

AbstractObjective：ToinvestigatetheeffectsofLiraglutideonbloodglucose，bonemineraldensity（BMD）andbonebiochemicalindexesofnewlydiagnosedtype2diabetesmellitus（T2DM）patients;Methods：40newlydiagnosedT2DMpatients，WhoweretreatedwithLraglutidefromFebruary2014toFebruary2015，wererandomlyselectedastheresearchobjects;Fastingbloodglucose（FBG），2-hourpostmealbloodglucose（2hPBG），GlycosylatedHemoglobinA-1c（HbA1c），bodymassindex（BMI）andinsulinresistanceindex（HOMA-IR），insulinsecretionindex（HOMA-β），bonemineraldensity（BMD），boneformationmarkers-osteocalcin（BGP），boneabsorptionmarkersβ-crosslaps（β-CTx）levelsweremeasuredinallthepatientsbeforeandafterLiraglutidetherapy;Results：After36weekstreatment，theFPG，2hPBG，HbA1c，BMIandHOMA-IRdecreased（P<0.05），HOMA-increased（P<0.05）;AndaftertreatmentthelevelsofBGP，β-CTxandBMDincreased，buttherewerenosignificantdifference（P﹥0.05）.Conclusion：LiraglutidetreatmentfornewlydiagnosedT2DMimprovedtheglucoseandbonemetabolism，butBMDincreaseshadnosignificantdifference.

Keywords：Liraglutide，Type2diabetes，Bonemetabolism

随人口老龄化和生活方式的改变，2型糖尿病已经呈爆发状态，糖尿病患者中骨质疏松症发病率更是明显升高，这两种疾病已经成为目前危害人类健康的主要非感染性疾病；胰高糖素样肽1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）受体激动剂是近年在临床应用的新一类降糖药物，近年来研究发现GLP-1不仅具有降糖作用，而且对骨质疏松具有保护性作用；在动物实验中发现GLP-1可促进骨合成[1.2]，并可间接抑制骨吸收[3]；但目前缺少大量临床资料支持；因此，本研究探讨利那鲁肽在影响T2DM患者的血糖同时对骨密度及骨转化标志物的影响。

1.资料与方法

1．1一般资料选取我院2014年2月～2015年2月，40例新诊断的T2DM患者，皆符合I999年WHO公布关于2型糖尿病的临床诊断标准，男性22例，女性18例，年龄在35～65岁，中位数年龄为52.3±6.8岁，排除（1）急性并发症；（2）存在骨质疏松病史，或既往病理性骨折病史，或目前正服用抗骨质疏松药物或可导致继发性骨质疏松的药物；（3）其它引起继发性骨质疏松的疾病；（4）谷草转氨酶及谷丙转氨酶高于正常上限2.5倍和/或血清肌酐≥133μmol/L；（5）使用影响体重、胃肠功能的药物、抗排斥药及其它试验药物；（6）嗜酒、妊娠。

1．2方法皆给予饮食控制、运动指导、口服降糖药物等治疗，在其基础上使用利拉鲁肽治疗（商品名：诺和力，丹麦诺和诺德制药公司生产）；起始使用剂量为0.6mg/天；2周根据血糖水平调整1次使用剂量，最终剂量有0.6mg、1.2mg、1.8mg，每12周检测糖化血红蛋白，观察治疗36周，并在基线期及36周后检测检测胰岛素水平并计算HOMA-IR、HOMA-β，股骨颈及腰椎骨密度、血清骨钙素（BGP）、β胶原特殊序列（β-CTX）水平等

1.3观察指标检测方法：对全部T2DM患者，皆测量其体重和身高，研究指标检测方法：血糖用葡萄糖氧化法，HbA1c采用高压液相法，胰岛素采用电化学发光法，BGP、β-CTX采用电化学发光法检测，应用双能X线骨密度仪（美国Hologic双能X线骨密度仪DiscoveryWi型）测定患者腰椎整体及股骨颈整体的BMD，BMI=体重（kg）&pide;身高（m2）；HOMA-β=（20×FINS）&pide;（FBG一3.5），HOMA-IR=（FBG×FINS）+22.5。

2.统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行分析，计量资料以（χ±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.结果：

3.1利拉鲁肽治疗后患者的FBG、2hPBG、HbA1c、BMI较治疗前下降（P＜0.01）、HOMA-IR与治疗前降低（P<O.05），HOMA-β较前升高（P＜0.05）见表1

备注：BGP：骨钙素；β-CTX：β-胶原特殊序列L：腰椎FN：股骨颈BMD：骨密度

4.讨论

GLP-1及其类似物可以与广泛分布于全身多种器官和组织的GLP-1受体结合，发挥促进葡萄糖依赖性的胰岛素合成和分泌，促进β细胞增殖，抑制胰高血糖素分泌，减少食物摄取，延缓胃排空，增强外周组织葡萄糖利用和减少肝糖输出等途径发挥降糖作用，并具有改善胰岛素敏感性、保护胰岛β细胞功能、减轻体重和减少内脏脂肪的作用[4]；此研究与我科先前的研究有一致的结论[5]。

已经有大量的基础研究发现，GIP-I通过多种途径改善骨代谢；Mieczkowska等[6]的实验表明，和野生型小鼠相比，敲除GLP-1基因小鼠的骨骼直径和骨皮质厚度明显减少，最大载荷和弹性模量都显著下降，因此，GLP-1对减缓骨质疏松具有重要作用；Garcia-HernandezA等[7]经过研究发现GLP-1通过抑制骨细胞核因子κB受体活化因子配体通路，阻止破骨细胞的成熟，减缓破骨作用；GLP-1还可调节成骨细胞Wnt通路，影响Wnt/β-catenin比例，促进成骨细胞的分化与成熟，有利于骨质沉积[8]；也有研究发现GLP-I在骨间充质干细胞的分化亦起到调节作用，促使其向成骨细胞分化，减少向脂肪细胞分化[9]；此外GLP-1及其类似物可以减少晚期糖基化终末产物在骨胶原中沉积，避免破骨细胞的过度增值与分化[10]。但是目前缺少大量的临床研究来观察GLP-I对骨代谢的影响。

本研究经过36周的观察发现：骨形成指标BGP水平、骨吸收指标β-CTX水平上升，BMD增加，表明GLP-1类似物利那鲁肽可以改善2型糖尿病患者骨代谢，增加骨密度，但是治疗前后差异比较无统计学意义，这与Bunck等[11]及李任远等[12]的临床研究结果基本一致。本研究结果与基础研究结果的不一致，可能的原因：①临床研究中存在其它导致骨形成减少的因素，如其他降糖药物、生活方式不同等；②大体重是增加BMD重要因素，体重下降，可以导致骨形成减少；本研究发现治疗后患者BMI较前下降，且具有统计学差异，这提示长期使用GLP-1受体激动剂类似物导致患者的体重持续下降，可能对骨代谢产生负面影响；③增龄是影响BMD等重要负性因素，随着增龄BMD逐渐下降，GLP-I对骨骼的积极作用可能被增龄等因素对骨骼的负性作用所掩盖；④骨转化标志物的改变仅需要个月，但BMD的变化一般需要12个月，本研究未能证实利拉鲁肽增加BMD的作用可能与治疗观察的时间较短有关，通过延长观察时间或其他观察方法进一步观察。

综上所述，利拉鲁肽用于治疗新诊断2型糖尿病的疗效显著，能够有效降低和控制血糖水平，对胰岛B细胞功能进行改善，并可以改善骨代谢，延缓骨质疏松进展。

参考文献：

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[5].李国华，廖利珍，孙卫平等，利拉鲁肽对2型糖尿病患者的疗效和安全性医学信息.2013，26（1）：186-187.

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[9].王宁，马雪，孟静茹等．GLP-1受体激动剂促进大鼠骨髓间充质干细胞的增殖与成骨分化.中国药学大会暨中国药师周，南宁：2013．

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[11].BunckMC，EliassonB，CornerA，etal．Exenatidetreatmentdidnotaffectbonemineraldensitydespitebodyweightreductioninpatientswithtype2diabetes.[J].DiabetesObesMetab，2011，13（4）：374-377．

[12].李任远，邓洪容，姚麟等.艾塞那肽对新诊断2型糖尿病患者骨代谢的影.中国病理生理杂志2014，30（11）：2089-2092.

作者简介：李建伟1983.5-硕士研究生主治医师研究方向：骨代谢