3例婴儿citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症的肝功和代谢指标分析

3例婴儿citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症的肝功和代谢指标分析

孙书田

（漳州正兴医院新生儿科福建漳州363000）

摘要：目的分析3例婴儿citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症的肝功和代谢指标。方法对我院收治的citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症的3例患儿进行实验室检查，根据检查结果分析肝功和代谢指标。结果3例患儿肝功指标出现胆汁淤积、甲胎蛋白异常升高、凝血酶原时间延长，低蛋白血症；血串联质谱分析甲硫氨酸、瓜氨酸、酪氨酸，以及C14、C16、C18：1、C18：2肉碱等升高；尿气相色谱显示4-羟基苯丙酮酸、苯乳酸-2升高，肝纤四项轻度升高。结论citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症的肝功异常、代谢功能失常有其特征性，可作为早期诊断的线索。

关键词：citrin缺陷；新生儿肝内胆汁淤积症；肝功；质谱法；代谢指标；分析

Citrin缺陷病是由SLC25A13基因突变导致的一种常染色体隐性遗传病，目前发现的表型包括成年发病型瓜氨酸血症（adultonsettype2citrullinemia，CTLN2）和新生儿肝内胆汁淤积症（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD），后者由日本学者于2001年最早报道[1]。当Citrin缺陷时常引起尿素循环障碍及蛋白质合成代谢障碍，表现为高氨血症、瓜氨酸血症及低蛋白血症，糖异生受阻而致低血糖和高乳酸血症；同时引起苹果酸穿梭的代偿，脂肪酸合成增加，引起脂肪肝及高脂血症；另外还抑制尿苷二磷酸半乳糖表异构酶，导致半乳糖血症等一系列代谢紊乱[2]。本文以我院收治的3例患儿为分析对象，对新生儿肝内胆汁淤积症的肝功和代谢指标进行分析。

1资料与方法

1.1一般资料

以我院收治的citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症的3例患儿为本次分析对象，3例患儿性别均为男，足月顺产，出生天数在41-62d之间，平均天数在（50.1±2.3）d，体重3.8-5.1kg，平均体重（4.4±0.2）kg。因皮肤黄染入院，父母非近亲婚配，两系三代否认家族性及遗传性疾病史，临床表现为皮肤黄染逐渐加重，尿色黄，大便颜色变浅，皮肤黄染、巩膜黄染，肝肋下3cm，质软，2例有明显圆胖脸，其余无异常。

1.2方法

1.2.1实验室检查收取患儿空腹时静脉血，分离血清，排除溶血标本并及时送往实验室，质控液与标本同时检测，保证室内质控在控。检测指标包括ALB、TBIL、DBIL、ALT、AST、TBA、ALP、GGT、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血糖、甲胎蛋白、凝血酶原时间、肝纤四项。

1.2.2血串联质谱、尿气相色谱分析

用干血滤纸片法采集患儿全血标本进行血串联质谱分析；收集患儿新鲜尿液10ml于专用采尿滤纸上晾干进行尿气相色谱分析；以上标本送福州艾迪康医学检验中心检测分析。

2、结果

2.1实验室检查结果

3例患儿均出现胆汁淤积表现，胆汁酸、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、直接及间接胆红素均明显升高；谷丙及谷草转氨酶升高且后者更著；甲胎蛋白均明显升高；白蛋白降低（例3院外治疗有用过白蛋白）；凝血酶原时间延长；未见血糖下降可能和入院即监测血糖及时干预有关；见表1。

表13例患儿实验室指标

注：ALB：血清白蛋白；TBIL：总胆红素；DBIL：直接胆红素；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；TBA：总胆汁酸；ALP：碱性磷酸酶；GGT：γ-谷氨酰转肽酶。

2.2血串联质谱分析结果

甲硫氨酸、瓜氨酸均有明显升高，C14、C16、C18：1、C18：2肉碱均见升高，见表2。

表23例患儿血串联质谱分析结果（μM）

2.3尿气相色谱分析

病例1结果4-羟基苯丙酮酸明显升高，苯乳酸-2轻度升高；病例2和3苯乳酸-2升高。

2.4肝纤维化四项检查包括III型胶原、IV型胶原蛋白、层黏连蛋白、透明质酸酶，3例患儿均出现轻度升高。

2.5SLC25A13基因检测结果

病例1为IVS6+5G>A纯合突变，另二例未获家属同意检查。

3讨论

新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）是由SLC25A13基因突变导致的一种常染色体隐性遗传病，其发病机制正得到逐步阐释。SLC25A13基因编码的Citrin为一载体蛋白，主要表达在肝细胞的线粒体内膜上，其功能是将天冬氨酸从线粒体转运入细胞质内，提供尿素、蛋白和核酸合成的原料，并与苹果酸穿梭偶联，伴随胞质中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）被重新氧化为NAD+而维持其比值的恒定，使细胞的氧化还原代谢稳定进行[3]。而编码基因突变致Citrin缺陷，影响上述代谢过程而出现一系列的代谢紊乱和临床表现。

NICCD在肝功和代谢指标方面有其特征性，肝功能指标异常主要表现在以下方面。胆汁淤积为本病的主要表现，但与其他原因导致的胆汁淤积对比并无明显特异性，患儿总胆红素、直接胆红素及间接胆红素、总胆汁酸、GGT、碱性磷酸酶均明显升高，AST及ALT升高且前者幅度比后者更大；甲胎蛋白在临近足月的胎儿体内含量迅速下降，而其异常升高在本病表现突出，也反映了NICCD患儿肝脏发育的不成熟；低蛋白血症是由于胞质中的天冬氨酸不足，蛋白合成受阻而致，也是本病特点之一；此外，本研究提示肝纤维四项检查异常，提示本病早期即可出现肝纤维化倾向。

NICCD代谢指标异常主要表现在以下方面。高氨基酸血症尤其高瓜氨酸血症，天冬氨酸参与尿素循环，在胞质中与瓜氨酸在系列酶催化下生成精氨酸，而Citrin缺陷时，线粒体内转入胞质的天冬氨酸不足，尿素循环受阻，出现高氨基酸血症，以瓜氨酸蓄积为著，甲硫氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、苏氨酸均可升高；由于胞质中的NADH堆积，NADH/NAD+失衡，抑制糖酵解和糖异生，故出现低血糖及高乳酸血症，研究还证实摄入高碳水化合物可加重此失衡[4]；另外高脂血症也可为本病表现之一，由于苹果酸柠檬酸穿梭系统的代偿增活，3-磷酸甘油和乙酰辅酶A合成增加，使脂肪酸合成增加，同时长链脂肪酸进入线粒体减少，其氧化降低，出现高甘油三酯血症，游离肉碱、长链酰基肉碱水平升高[5]。但本研究未提示明显血脂异常，可能与出生时间较短，苹果酸穿梭代偿尚未充分显现有关。

其他方面检验异常尚有凝血功能障碍，凝血酶原时间延长多见，可能与肝功能受损、维生素K吸收不良有关。

综上所述，citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症的肝功异常、代谢功能失常有其特征性。基因检测SLC25A13虽然能够确诊该病，但受到检测时间和费用的限制常不能作为临床第一手资料获得。因此，要重视实验室肝功和代谢指标的检测结果，另外结合本病患儿临床上还易出现浅色粪便、圆胖脸及发育迟缓等特点进行综合分析及时作出临床诊断，并予饮食方面干预，对限制乳糖并予低碳水化合物饮食反应良好的患儿常能在短时间获得临床症状的改善。但本病代谢异常指标持续的时间窗较短，通常只有疾病早期数月[6]，对早期婴儿更应重视这些诊断线索。

参考文献

[1]OhuraT，KobayashiK，TazawaY，NishiI，AbukawaD，SakamotoO，etal.Neonatalpresentationofadult-onsettypeⅡcitrullinemia[J].HumGenet，2001，108（2）：87-90.

[2]SahekiT，KobayashiK.Physiologicalroleofcitrin，aliver-typemitochondrialaspartate-glutamatecarrier，andpathophysiologyofcitrindeficiency.In：Pandalai，ed.RecentResDevelLifeSci[M].Kerala（India）：ResearchSignpost，2005，59-73.

[3]宋元宗，郝虎，牛饲美晴，等.疑难病研究?—citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症[J].中国当代儿科杂志，2006，8（2）：125-128.

[4]SahekiT，KobayashiK，IijimaM，MoriyamaM，YazakiM，TakeiY，etal.Metabolicderangementsindeficiencyofcitrin，aliver-typemitochondrialaspartate–glutamatecarrier[J].HepatolRes，2005，33（2）：181-184.

[5]SahekiT，KobayashiK，IijimaM，HoriuchiM，BegumL，JalilMA，etal.AdultonsettypeIIcitrullinemiaandidiopathicneonatalhepatitiscausedbycitrindeficiency：involvementoftheaspartateglutamatecarrierforureasynthesisandmaintenanceoftheureacycle[J].MolGenetMetab，2004，81（Suppl1）：20-26.

[6]OhuraT，KobayashiK，TazawaY，etal．Clinicalpicturesof75patientswithneonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency（NICCD）[J].InheritMetabDis，2007，30：139-144.