阿德福韦酯联合胸腺五肽治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床研究

阿德福韦酯联合胸腺五肽治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床研究

向光明黎涛

广元市中心医院感染科四川广元628000

【摘要】目的：观察阿德福韦酯联合胸腺五肽治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎2年的疗效。方法：将178例慢性乙型肝炎患者随机分为治疗组91例和对照组87例，治疗组给予胸腺五肽1mg，隔日皮下注射52周，同时阿德福韦酯10mg/日口服104周；对照组给予阿德福韦酯10mg/日口服104周。治疗26周、52周、104周及停药52周分别检测血清ALT、AST、HBVDNA含量及乙肝病毒血清标志物。结果：治疗52周后，治疗组在ALT复常率、AST复常率、HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率与HBeAg/HBeAb血清转换率方面都比对照组高。停药52周时，治疗组与对照组的ALT复常率、AST复常率、HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg/HBeAb血清转换率分别为74.73%比51.72%；75.82%比54.02%；25.27%比8.05%；26.37%比10.34%；18.68%和8.05%（x2值分别为10.65,9.31,9.42,7.57，4.31，P<0.05）。结论：阿德福韦酯联合胸腺五肽治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎比单独使用阿德福韦酯抗病毒治疗效果更好，有助于提高HBeAg/HBeAb血清转换率，减少停药后病毒学突破。并且使用安全。

【关键词】肝炎，乙型，慢性；阿德福韦酯；胸腺五肽

AclinicalstudyofadefovirdipivoxilincombinationwiththymopentinfortreatmentofhepatitisBeantigen-positivepatientswithchronichepatitisBXIANGGuang-ming,LITaoDepartmentInfectiousDiseases,CentralhospitalofGuangyuan,Sichuan,628000

[Abstract]ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofadefovirdipivoxil(ADV)incombinationwiththymopentinfortreatmentofhepatitisBeantigen-positivepatientswithchronichepatitisB.Methods:OnehundredandseventyeightpatientswithchronichepatitisBwhowerepositiveforhepatitisBeantigenwererandomlyputintotwogroups:thetreatmentgroup(91cases)andthecontrolgroup(87cases).Allpatientsintwogroupsreceived10mgofADVonceadayfor104weeks,whilethepatientsinthetreatmentgroupreceived1mgofthymopentinforsubcutaneousinjectionfor52weeks.Theratesofalanineaminotransferase(ALT)andaspartateaminotransferase(AST)normalization,serumHBVDNAclearanceandHBeAglossandanti-HBeAgseroconversionwereevaluatedrespectivelyatpretreatment,52weeks,104weeksand156weeksaftertreatment.Results:After52-weektreatment,Theratesofalanineaminotransferase(ALT)andaspartateaminotransferase(AST)normalization,serumHBVDNAclearanceandHBeAglossandanti-HBeAgseroconversioninthetreatmentgroupwerehigherthanthatofthecontrolgroup.In52-weekfollow-upafter104weekstreat,Theratesofalanineaminotransferase(ALT)andaspartateaminotransferase(AST)normalization,serumHBVDNAclearanceandHBeAglossandanti-HBeAgseroconversionoftwogroupswere（74.73%versus51.72%,75.82%versus54.02%,25.27%versus8.05%,26.37%versus10.34%,18.68%versus8.05%,respectively.x2valuewere10.65,9.31,9.42,7.57，4.31，P<0.05）.Conclusions:ItismoreeffectiveforadefovirdipivoxilincombinationwiththymopentinfortreatmentofhepatitisBeantigen-positivepatientswithchronichepatitisBthanadefovirusealone.Combinationtreatmentcouldimprovetheratesofanti-HBeAgseroconversionandreducethebreakthroughofHBVafterdrugwithdrawal.Anditissafetouse.

Keywords:HepatitisB,chronic;Adefovirdipivoxil;Thymopentin

自从核苷/核苷酸类似物及干扰素应用于慢性乙型病毒性肝炎（ChronichepatitisB,CHB）临床治疗后，多数病员的病情得到良好控制，生存质量大大提高。但是单一的抗病毒药物治疗仍然存在很大的局限，一些病员出现如病毒耐药或停药后病毒学突破，肝炎活动加剧等问题。这些问题给临床医生带来极大地困扰。如何长期有效地控制乙肝病毒复制，阻断肝炎的恶性发展是摆在医生面前的一道难题。国内外一些学者尝试过联合用药的方法治疗慢性乙型肝炎，疗效仍然不尽满意。本研究采用阿德福韦酯（Adefovirdipivoxil,ADV）联合胸腺五肽（Thymopentin）治疗HBeAg阳性CHB患者91例，取得良好效果，报道如下。

资料与方法

1对象：选自我院门诊2007年1月至2009年1月间CHB病员，诊断符合2000年CHB诊断标准[1]，年龄18～59岁，HBsAg阳性>6个月，HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBVDNA水平≥105拷贝／ml；ALT在正常值上限2～1O倍范围，且前6个月内有血清ALIT≥2倍正常值上限；血清TBil≤51umol／L，血清肌酐≤130umol／L；外周血血红蛋白≥100g／L、血小板计数≥8×109／L、粒细胞绝对计数≥1.5×109／L。排除标准：合并人类免疫缺陷病毒、其他嗜肝病毒感染；失代偿期肝病(如肝性脑病、腹水等)；试验前3个内接受过抗病毒药物治疗或免疫抑制剂治疗；血清AFP>100ng/ml；合并心肺肾功能不全；怀孕期或哺乳期妇女。有178例患者入选。

2实验分组：按照随机化分组的原则将所有病员分为2组：A组91例，男性73例，女性18例，中位年龄38.7岁（18—61岁），HBVDNA定量对数值为7.16±1.32copies/ml；B组87例，男性69例，女性18例，中位年龄36.5岁（19—64岁）,HBVDNA定量对数值为7.09±1.28copies/ml。治疗前两组患者性别、年龄、ALT、AST、HBVDNA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3实验方法：A组给予阿德福韦酯（阿甘定，福建广生堂药业有限公司生产）10mg/日口服，疗程104周。同时给予胸腺五肽1mg（成都诺迪康药业公司生产）隔日皮下注射，疗程52周。B组仅给予阿德福韦酯10mg/日口服，疗程104周。

4观察指标：治疗前及治疗后26周、52周、104周、156周检测HBVDNA、HBV血清标志物、肝肾功能。HBVDNA定量检测采用实时荧光定量PCR法，仪器为美国罗氏科技有限公司生产PCR检测仪，乙肝病毒核酸定量检测试剂盒由上海科化生物工程股份有限公司提供（检测底限为5.0E+2copies/ml,小于该值判为阴性。）；HBV血清标志物采用时间分辨免疫荧光分析法测定，仪器为Anytest2000型，乙肝病毒标志物试剂盒由苏州新波生物技术有限公司提供；肝功能检测仪器为BeckmanCoulter公司生产OlympusAU2700全自动生化分析仪。

5统计分析：计量资料结果采用成组t检验，率的比较采用四格表x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1治疗前及治疗后26周、52周、104周、156周ALT和AST变化情况见表1，可以看出，治疗26周治疗组ALT和AST复常率分别为70.33％和67.03%，对照组为47.13%和49.43%，差异有统计学意义（x2=9.90,P<0.005;x2=5.68,P<0.025）。治疗52周治疗组ALT和AST复常率分别为81.32%和78.02%，对照组为58.62%和59.77%，差异有统计学意义（x2=10.96,P<0.005;x2=6.94,P<0.01）。治疗104周治疗组ALT和AST复常率分别为89.01%和91.21%，对照组为74.71%和75.86%，差异有统计学意义（x2=6.17,P<0.025;x2=7.68,P<0.01）。停药观察52周ALT和AST复常率分别为74.73%和75.82%，对照组为51.72%和54.02%，差异有统计学意义（x2=10.65,P<0.005;x2=9.31,P<0.005）。联合用药组在治疗26周后及停药后随访期间ALT和AST复常率均比单用阿德福韦酯组高。

2治疗后HBVDNA转阴率比较：治疗26周即可见到治疗组HBVDNA转阴率明显高于对照组，分别为40.66%（37/91）和25.29%（22/87），两组对比差异有统计学意义（x2=4.74,P<0.05）。治疗52周、104周治疗组HBVDNA转阴率分别为67.03%（61/91），72.53%（66/91）；而对照组HBVDNA转阴率分别为50.57%（44/87），47.13%（41/87），两组对比差异有统计学意义（x2=4.98,P<0.05;x2=11.97,P<0.005）。停药后随访52周两组HBVDNA转阴率分别为25.27%（23/91）和8.05%（7/87），差异有统计学意义（x2=9.42,P<0.005）。

3HBeAg转阴率与HBeAg/HBeAb血清转换率：治疗26周两组HBeAg转阴率与HBeAg/HBeAb血清转换率均为0，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗52周两组HBeAg转阴率分别为20.88%和9.2%，差异有统计学意义（x2=4.72,P<0.05）；两组HBeAg/HBeAb血清转换率分别为15.38%和5.75%，差异有统计学意义（x2=4.33,P<0.05）。治疗104周两组HBeAg转阴率分别为35.16%和14.94%，差异有统计学意义（x2=9.63,P<0.005）；两组HBeAg/HBeAb血清转换率分别为24.18%和12.64%，差异有统计学意义（x2=3.92,P<0.05）。停药后随访52周两组HBeAg转阴率分别为26.37%和10.34%，差异有统计学意义（x2=7.57,P<0.01）；两组HBeAg/HBeAb血清转换率分别为18.68%和8.05%，差异有统计学意义（x2=4.31,P<0.05）。结果见表2。

4安全性评价:治疗组1例随访期间出现血肌酐值较治疗前增加，但未超过150umol／L，阿德福韦酯减量为8mg/日后血肌酐值恢复正常。对照组随访期出现一过性头痛2例，加服贝诺酯片1.0g,tid，3天后缓解，未停用阿德福韦酯。

讨论

阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前体，通过抑制HBVDNA聚合酶或逆转录酶而抑制乙肝病毒复制，改善乙肝患者肝内炎症活动。由于该药物耐药率较低，对拉米夫定耐药的乙肝病毒仍然有效，在国内外已广泛应用于CHB治疗。但是，ADV起效缓慢，对病毒抑制作用较弱，长期使用后病毒耐药率增加也限制了其疗效[2-5]。胸腺五肽是人工合成的与胸腺生成素Ⅱ第32-36位氨基酸残基序列相同的一种寡肽，该药物具有双向免疫调节作用，能诱导T细胞分化、增殖、成熟及活化，诱导干扰素的生成，增强单核细胞的趋化和吞噬功能，从而起到抑制病毒的作用[6,7]。国内外学者尝试使用胸腺五肽联合阿德福韦酯治疗CHB取得一定的疗效，但是观察病例数少或者观察时间短，长期疗效尚不确定。本研究通过联合抗病毒药物阿德福韦酯和免疫调节药物胸腺五肽治疗CHB,总疗程104周，停药后随访52周，监测其对肝功能、HBVDNA及HBeAg/HBeAb的影响。

结果显示，单独使用ADV治疗期间，肝功能和HBVDNA含量均呈下降趋势，52周时，ALT复常率、HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率和HBeAg/HBeAb血清转换率分别达到58.62%、50.57%、9.2%和5.75%，与国内该药临床试验报道基本一致[8]。104周时各项指标进一步改善。而胸腺五肽联合使用ADV治疗期间，上述指标好转均优于单用ADV治疗组，尤其是促进HBeAg/HBeAb血清转换方面效果良好。提示临床联合这两种药物疗效更好，并且不增加药物副反应。另一方面，治疗2年疗程停药后部分病员存在病毒反弹，HBeAg转阳，肝炎再次活动等不良现象。所以，今后可以延长抗病毒或增强免疫药物的疗程以观察疗效，或者研究疗效更好的药物以满足广大乙肝患者的需要。

参考文献

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