乳腺癌分子靶向治疗研究进展

乳腺癌分子靶向治疗研究进展

白欣1赵君慧2

白欣1赵君慧2（通讯作者）（1青海大学医学院青海西宁810000；2青海大学附属医院肿瘤内二科青海西宁810000）

【摘要】据现阶段临床疗效发现，转移性乳腺癌患者应用靶向治疗后提高了治愈率、有效延长了生存期。乳腺癌最重要的治疗靶点主要有细胞信号转导途径、DNA修复途径和抗肿瘤血管生成三个方面。Her-2阳性的乳腺癌患者在辅助或姑息治疗中使用抗Her-2抗体或Her-2激酶抑制剂后可使疗效明显提高。PARP（多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶）抑制剂可通过强力抑制DNA双链修复过程从而杀伤肿瘤细胞，而且使用抗VEGF抑制剂也可以降低肿瘤诱导新生血管的生成并延长生存期。本文将通过关注主要的乳腺癌分子靶点，阐述乳腺癌分子靶向治疗的最新进展。

【关键词】乳腺癌靶向治疗预测指标

【中图分类号】R73-36【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）26-0135-03

前言

在过去的20年里，虽然乳腺癌的诊治有了重大的突破，但乳腺癌仍是目前导致女性死亡的主要疾病之一。治疗方法层出不穷，但基于分子病理学基础上研究的新药物使靶向治疗是目前较为有效的治疗方式。靶向治疗主要包括三个环节：激素受体抗体、单克隆抗体和激酶激活抑制剂。本文将对乳腺癌靶向治疗的最新发展做一综述。

1细胞信号转导的靶点

许多研究表明，表皮生长因子受体家族（ErbB）信号转导被认为是刺激乳腺癌细胞增殖的最重要的途径，如胰岛素样生长因子受体（IGF-R）信号转导和其他络氨酸激酶受体的信号转导等。ErbB通过下游的两个重要的途径进行信号转导：Ras-Raf-MAPK途径和PI3K-Akt/PKB-mTOR途径。

1.1人类表皮生长因子2（ErbB2/Her2）

Her-2是ErbB成员中引起乳腺癌发生最重要的因子，它能直接与ErbB家族其他成员优先形成异源二聚体并率先向下游传递信号。Her-2基因在乳腺癌中的阳性表达率是20%，Her-2过表达与临床特点和在某些程度上预测抗Her-2治疗反应均有一定的关系，有研究表明Her-2过表达也同以恩环类药物或紫杉类药物为主的化疗疗效也有关联，故Her-2基因已作为每个乳腺癌患者的常规检查项目。

曲妥珠单抗是第一个应用于乳腺癌抗Her-2过表达的治疗药物，在姑息和辅助治疗中也取得了显著的成功。过去认为Her-2阳性的乳腺癌患者与阴性患者相比预后差，但曲妥珠单抗药物的应用使Her-2扩增的乳腺癌患者相对于阴性患者在诊断方面有了很大的进展，但仍有超过50%的Her-2过表达乳腺癌患者在治疗初便对曲妥珠单抗产生了耐药[1]。有实验证实PTEN失活可致曲妥珠单抗耐药[2]。全基因组RNA扫描证实PI3K途径是曲妥珠单抗耐药的主要决定性因素之一[3]。

为了提高曲妥珠单抗的疗效，最新研发的药物T-DM1问世。T-DM1与微管蛋白结合并抑制微管解聚的能力均强于长春新碱及长春花碱。II期临床研究发现转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗联合T-DM1化疗后客观有效率提高了25.9%[4]，常见的不良反应有低血钾和血小板减少症。另一种能够抵御抗曲妥珠单抗的方法是阻断PI3K信号传导，如阻断Akt/PKB通路。然而，分离Akt/PKB抑制剂或PI3K传导通路的其他因子会引起比如Her-2受体、IGF-1和胰岛素受体等多种受体激酶的反馈激活[5]。联合抑制PI3K和Akt/PKB及Her-2是否可行及由其引起的副反应病人能否耐受，目前尚未有相关报道。

拉帕替尼是FDA批准应用于乳腺癌曲妥珠单抗耐药的同时抑制Her-1和Her-2激酶的药物。拉帕替尼的生物利用度受摄食的影响，尤其是高脂肪食物的摄入可增加拉帕替尼的摄取。拉帕替尼与卡培他滨的联合化疗应用于Her-2阳性乳腺癌脑转移患者是有研究前景[6]。拉帕替尼对ER和PR均为阴性的乳腺癌患者有很大的获益，拉帕替尼联合来曲唑或紫杉醇与单独用来曲唑治疗绝经后激素受体阳性的转移性乳腺癌患者的研究发现，联合治疗延缓了病情进展，有较高的临床获益率[7]。拉帕替尼联合曲妥珠单抗联合化疗与单独使用曲妥珠单抗治疗难治性转移性乳腺癌的实验研究发现，联合化疗提高了疾病无进展生存期（PFS）和临床获益率（CBR）。拉帕替尼对曾经使用曲妥珠单抗治疗后病情进展的Her-2阳性炎性或非炎性乳腺癌患者同样有效[8]。Her-2阳性的炎性乳腺癌在新辅助化疗中使用拉帕替尼和紫杉醇的联合化疗显示有效。将曲妥珠单抗治疗作为对照组的实验研究显示PTEN低表达不能够预测对拉帕替尼耐药[9]。而一些临床前期的数据却提示拉帕替尼对Her-2阴性的乳腺癌细胞也有效，神经调节蛋白1和Her-3好像能预测拉帕替尼对Her-2无扩增乳腺癌细胞的反应[10]。这些实验结果对Her-2的扩增或Her-1的激活是拉帕替尼有效的必要条件提出了质疑。目前这种假设还没有被临床试验证实，但当前的临床数据仍然认为Her-2过表达是拉帕替尼有效的前提。

另外，结合帕妥珠单抗的联合化疗方案被用于曲妥珠单抗耐药的治疗中。帕妥珠单抗是能与Her-2结合形成同源二聚体而抑制其与Her-1、Her-3和Her-4形成异源二聚体的单克隆抗体。帕妥珠单抗被作为一类新的分子靶向药物，能直接抑制蛋白与蛋白之间的作用，而不是抑制催化区或诱导免疫反应的产生。Cleopatra等人进行的III期临床研究中将帕妥珠单抗、曲妥珠单抗与多西他赛联合化疗作为治疗组与安慰剂、曲妥珠单抗与多西他赛联合化疗作为对照组应用于Her-2阳性的姑息性乳腺癌患者，试验数据显示帕妥珠单抗能将PFS从12.4月提高到18.5月[11]。Her-2阳性的乳腺癌患者给予帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合辅助化疗的双信号传导通路抑制实验正在进行中。

一种对Her-1、Her-2和Her-4都具有不可逆的抑制剂来那替尼也有一些报道。一项第二阶段的试验结果显示预先给予曲妥珠单抗治疗后再给予来那替尼治疗16周的PFS率达到了59%,给予曲妥珠单抗治疗同时再给予来那替尼治疗16周的PFS率达到了78%[12]。HSP90分子伴侣在抑制Her-2受体表达上起了一定的作用，抑制HSP90可增加细胞表面Her-2的过表达。第二阶段的试验将坦螺旋霉素应用于曲妥珠单抗难治型乳腺癌病人后客观有效率是22%，CBR是59%[13]。

1.2人类表皮生长因子1（ErbB1/EGFR）

未选择的乳腺癌细胞中有15%存在EGFR过表达。三阴性乳腺癌患者的EGFR过表达达到了50%。吉非替尼与他莫西芬或阿那曲唑联合用药和单纯行内分泌治疗的分析结果显示：联合治疗组PFS较单药组明显改善[14]。EGFR过表达看似是一个很普遍的现象，但突变却不常见。最近的研究结果显示有11%的三阴性乳腺癌患者出现EGFR突变[15]。

1.3mTOR抑制剂

mTOR受体抑制剂如everolimus和temsirolimus等不仅与Her-2受体抑制剂也和内分泌药物联合用于乳腺癌的治疗。最新的II期临床研究将来曲唑单用或与everolimus联合用于ER阳性乳腺癌新辅助化疗，显示来曲唑与everolimus联合组有较高的总体有效率[16]。BOLERO等人进行的III期试验将everolimus单独或与芳香化酶抑制剂依西美坦联合用于进展的乳腺癌患者，联合用药组的PFS是6.9月，单独使用everolimus组的PFS是2.8个月[17]。综上来看，mTOR受体抑制剂的疗效取决于所选择的治疗方案，靶向治疗之间的联合方案将成为今后研究的趋势。

1.4Src

Src是另一个涉及乳腺癌细胞内信号转导的癌基因。三阴性乳腺癌有80%表达Src，而仅有40%的其他类型的乳腺癌表达Src。一项II期试验将src/abl抑制剂达沙替尼（dasatinib）应用于三阴性乳腺癌后得到了阴性实验结果[18]。另一项II期试验将src/abl的抑制剂博舒替尼（bosutinib）应用于三阴性乳腺癌后证明有效[19],但这些药物在乳腺癌的治疗中还未正式推广应用。

2DNA修复的阻断

哺乳动物细胞DNA双链断裂修复的最重要的机制是同源重组。抑制同源重组和DNA双链破坏修复导致严重的染色体异常，这通常引起细胞死亡。家族遗传性乳腺癌中BRCA1和BRCA2基因突变常见。BRCA是肿瘤易感基因，也是胞内同源重组的重要组成成分，它可使受损细胞的双链DNA修复受到影响。相反，单链和基因碱基切除修复机制均由BRCA单独控制。单链修复最终依靠PARP，而PARP在基因碱基切除修复中的作用仍不清楚。将PARP抑制剂应用于BRCA基因缺陷细胞后可导致细胞死亡，这一现象引起了将PARP抑制剂用于乳腺癌治疗的热潮。

一项关于三阴性转移性乳腺癌患者的II期临床实验，将吉西他滨和卡培他滨或再加入PARP抑制剂iniparib联合化疗的实验数据显示患者的OS（总生存期）从7.7月提高到12.3月，但是第III阶段结果未显示明显的OS获益[20]。出现上述矛盾的实验结果可能是由于三阴性乳腺癌人群的异质性，因这种异质性的存在，无法判断基底细胞样乳腺癌或BRCA缺乏性肿瘤是否会对iniparib肿瘤有效。相对于其他最新研究的用于乳腺癌的药物，iniparib可能是一种疗效相对较弱的PARP抑制剂。II期实验将一种口服的PARP抑制剂olaparib应用于预先处理的大量有BRCA突变的乳腺癌患者，结果显示有41%的反应率（RR）[21]。BRCA突变的乳腺癌可能会因此比三阴性乳腺癌在使用PARP抑制剂行靶向治疗中更有效。在这种情况下，有必要找到识别预测PARP抑制途径的生物标记物。但还没有一个标记物正式应用于临床。

3抗血管生成治疗

已有的血管内可形成新生的血管，新生血管在恶性肿瘤内的形成会受到限速步骤的影响。因此,阻断新生血管的形成可致恶性肿瘤缺乏养份而停止生长甚至死亡。

3.1抗血管内皮生长因子A

贝伐单抗是第一个被FDA批准应用于Her-2阴性转移性乳腺癌的抗血管内皮生长因子A（VEGF-A）的单克隆抗体。III期大型多中心随机临床试验将贝伐单抗应用于转移性乳腺癌的一线治疗：E2100研究将贝伐单抗与紫杉醇联合治疗和单药紫杉醇治疗相对比，前者的PFS明显延长且客观有效率有所提高[22]；RIBBON-1等人进行的临床试验将卡培他滨与贝伐单抗联合治疗和卡培他滨单药治疗的对比研究结果显示：联合组和单药组的PFS分别为8.6个月和5.7个月。此外RIBBON-1临床试验又进行了其他药物的研究：一组患者给予紫杉烷或anthracyclin单药治疗，另一组在前组基础上加用贝伐单抗，结果显示两组的PFS分别是8个月和9.2个月[23]。然而这三项试验均未能证明OS获益。Athena等人将Her-2阴性转移性乳腺癌患者应用紫杉醇或非蒽环类药物联合贝伐单抗的治疗进行了单项研究，取得了有关OS的相关研究结果。相关数据显示终止化疗后使用贝伐单抗治疗的病人中位OS是30个月，而同一时间终止化疗后未行贝伐单抗的病人中位OS是18.4个月[24]。由于这不是随机对照试验研究，可能会有许多重要的因素影响试验结果，且目前还没有足够的证据证明贝伐单抗会对进展期乳腺癌患者有OS的获益，因此该靶向治疗是否会对乳腺癌患者的OS或PFS有所改善，仍是当今争论的热点。

3.2血管生成抑制剂

VEGF通路是通过VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂阻断信号的传导。大型III期临床试验将紫杉醇与舒尼替尼（sunitinib）联合治疗和紫杉醇与贝伐单抗联合治疗做对比研究，此试验中虽两组的客观有效率相同，但贝伐单抗组的药物持续反应时间比舒尼替尼组的长[25]。结合目前一些有关血管生成抑制剂试验阴性结果的报道，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂能否真正为乳腺癌患者提供临床获益，还有待于进一步研究。

4展望

靶向治疗的到来使乳腺癌的治疗有了快速的发展，它对于转移性乳腺癌患者而言能提高局部治愈率并延长生存期。靶向药物的应用增加了对乳腺癌分子病理学的深入理解。然而这一领域需要探索的问题。比如每项靶向治疗均需要特定的生物标记来进行检测。虽然生物标记的使用会减少潜在的化疗病人的数量，但它的临床获益和成本效益期待会在特定筛选人群中有所增加。又如迅速发明的新型药物也促使我们重新考虑乳腺癌治疗的方式问题。正在进行的针对这些新型复合药物每一种特性研究的大型III期临床试验还没有明确的结果。因此在新型药物的早起开发过程中应该有更加严格的选择。目前靶向治疗药物的研制正在以一种飞速发展的步伐不断前进，也将会沿着提高乳腺癌患者生活质量的方向继续迈进。

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