甲磺酸伊马替尼的研究与应用

甲磺酸伊马替尼的研究与应用

段丽萍

段丽萍（内蒙古包头市蒙医中医医院中药房内蒙古包头014010）

【摘要】甲磺酸伊马替尼作为第一个分子靶向治疗药物，用于治疗慢性髓系白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)的一线药物，近年来出现新的适应症。本文就甲磺酸伊马替尼的疗效、不良反应、合成路线和作用机制等方面对甲磺酸伊马替尼进行综述。

【关键词】作用机制合成路线临床研究不良反应

【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）26-0170-01

甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate,商品名Glivec,格列卫)是一种酪氨酸激酶抑制药，靶向抑制费城染色体阳性(Ph+)慢性粒细胞白血病产生的具有酪氨酸激酶活性的异常蛋白Bcr-abl。2001年5月10日经美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市用于Ph+慢性粒细胞白血病加速期、急变期以及α-干扰素治疗失败后的慢性期治疗，实现分子靶向治疗的目标。其后FDA又批准增加该药新的适应证:用于治疗无法切除的或转移性的恶性胃肠道间质肿瘤。2002年4月中国国家食品药品监督管理局批准甲磺酸伊马替尼在国内应用于临床。甲磺酸伊马替尼在国内使用近年，出现一些药品不良反应(ADR)报道。

1临床作用及作用机制

甲磺酸伊马替尼作为分子靶向的抗肿瘤药物，主要用于治疗慢性髓系白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。

1.1慢性髓系白血病(CML)

CML的特征标志为费城染色体(Ph)阳性,细胞遗传学研究证实该染色体的异常是由于第9号和第22号染色体长臂的部分断裂并且发生易位所致,产生的断裂点集族区(bcr-abl)融合基因而合成的异常蛋白质具有酪氨酸激酶的活性,引起白细胞的异常增殖并抑制细胞凋亡。格列卫能够直接与9号染色体的c-ABL、干细胞因子(c-KIT)和血小板源性生长因子(PDGF-R)受体3种酪氨酸激酶的三磷酸腺苷(ATP)结合位点特异性结合,阻断ATP与该3种蛋白分子的结合,抑制3种蛋白分子将ATP的磷酸基转移至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团的过程,从而阻碍3种蛋白分子诱导的细胞增生、凋亡所需的能量传递,特异性地阻止CML细胞的信号传导。

1.2胃肠道间质瘤(GIST)

胃肠道间质瘤(GIST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤,其发病机制关键在于c-kit基因功能获得性的突变以及由此导致的KIT蛋白的异常活化。c-kit基因的蛋白产物KIT属于受体酪氨酸激酶家族,其异常活化导致连续不受抑制的瀑布式级联反应,引起肿瘤细胞不受控制的增殖。

2合成路线

甲磺酸伊马替尼的合成,文献报道有三条路线。路线一:以3-乙酰吡啶、甲酸乙酯和二甲氨为原料合成α,β-不饱和酮1(图1),2-甲基-5-硝基苯胺与单胺氰反应得到胍2,1与2成环得到2-苯胺取代嘧啶3,再以钯炭催化氢化得到4；路线二:是先将2-甲基-5-硝基苯胺与单胺氰反应得到胍2,催化氢化2得到2-甲基-5-氨基苯基胍6后与α,β-不饱和酮1缩合得到4。4与4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲氯7缩合得到化合物5,5与甲磺酸成盐得到目标化合物甲磺酸伊马替尼；路线三：以4-甲基-3-硝基苯胺、对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪为起始原料，经过缩合、氢化、成胍，得到目标产物。其中初始化合物4-甲基-3-硝基苯胺（1）到4-[（4-甲基-1-哌嗪）甲基]-N-（4-甲基-3-氨基苯基）-苯甲酰胺（3）的两步反应，可以通过一过法进行，收率达65%，再与单氰胺成胍后与3-二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮反应得到伊马替尼[1]。

图13-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶的合成

图2甲磺酸伊马替尼的合成

3临床研究

甲磺酸伊马替尼是一种高效特异的络氨酸激酶抑制剂，可以用来治疗慢性粒细胞白血病。近期报道甲磺酸伊马替尼有望用于破骨细胞功能亢进或成骨细胞功能缺陷导致的骨疾病，如骨质疏松，多发性骨髓瘤导致的骨破坏。

有研究发现甲磺酸伊马替尼对DDP耐药卵巢癌细胞有明显的抑制作用,并且对耐药细胞的抑制作用有明显的剂量依赖关系。此外还有研究表明甲磺酸伊马替尼有望成为临床上防治肾间质纤维化的新药。甲磺酸伊马替尼抑制SCF引起的NHEM游走及抑制c-kit的磷酸化,为其用于防治色素痣治疗后的复发奠定了理论基础。

4不良反应

由于仅抑制特定的病因,实现了分子靶向治疗的目标,甲磺酸伊马替尼的耐受性是良好的。甲磺酸伊马替尼的不良反应虽十分常见，然多为轻至中度反应,包括皮疹、体液潴留、恶心、呕吐、腹泻、头痛、肌肉痉挛、骨髓抑制等等。

有文献报道应用伊马替尼的患者出现严重充血性心力衰竭和左心室功能障碍。

此外甲磺酸伊马替尼还导致间质性肺病1例,三度房室传导阻滞1例[2]。

甲磺酸伊马替尼用于治疗CML和GIST的临床疗效显著，除用于治疗CML时引起的血液学毒性相对比较严重，需要密切检测血象变化，以便及时调剂量或暂停治疗或支持治疗外，其他的不良反应大多数轻至中度，长期口服耐受性良好。然而尚有一些问题,如最佳剂量的选择、停药的影响和耐药现象的解决等以及与其他治疗手段的合理应用有待进一步深入研究,而寻找新的甲磺酸伊马替尼的靶点有助于进一步提高其临床应用价值。包括甲磺酸伊马替尼在内的分子靶向性治疗新药物的出现,为现代抗肿瘤治疗提供了一种全新模式。

参考文献

[1]许鹏飞，张春桃.甲磺酸伊马替尼合成新工艺[J].科技传播,2010，12（上）：159.

[2]黄治虎，陈宝安，丁家华，赵刚等.甲磺酸伊马替尼致三度房室传导阻滞[J].药物不良反应杂志,2009,11(2):130-131.