p504s在前列腺癌临床研究中的最新进展

p504s在前列腺癌临床研究中的最新进展

纪必磊1李伟东2

纪必磊1李伟东2

（1广东医学院广东湛江524000；2深圳市第五人民医院泌尿外科广东深圳518000）

【摘要】研究发现p504s对于前列腺癌患者是高敏感性标记物，并且在前列腺癌患者中p504s与大分子grim-19联合应用能提高前列腺癌的诊断率，利于临床诊断。本综述通过搜集和阅读相关文献，总结目前临床上从基因水平研究p504s在前列腺癌中的研究进展。通过本文的总结得知今后可以研究p504s作为前列腺癌的诊断性指标，以及该蛋白在前列腺癌中的表达机制也可以在今后研究p504s有关抗体作为抗前列腺癌的治疗药物。

【关键词】前列腺癌p504s进展

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）20-0050-02

随着社会经济的迅速发展及国民生活水平的不断提高，血清前列腺特异抗原(PSA)检测以及前列腺穿刺诊断等技术在临床工作中广泛应用，使得前列腺癌发病率的检出效率在原有的基础上得到了大大提高，但在实际应用中，与欧美一些国家相比，受医疗技术的影响，我国的检测率仍处于弱势。作为一种新近确认的特异性分子标记物，p504s又叫α—甲酰基辅酶A消旋酶(AMACR)，在日常生活中，该物质常见于线粒体与过氧化物酶体上，一些学者在对其展开研究时发现，该分子标记物能够凭借自身的特性，积极参与到脂肪酸及脂肪酸衍生物β的氧化过程中。对此，笔者结合自身多年的工作经验，对p504s研究中出现的问题及完善途径，做如下分析：

一．P504s的结构与功能

作为胞浆蛋白中的重要组成部分，科研人员在对p504s开展研究时发现，该物质在隶属于CAIB—BAIFC0A转换酶家族的同时，还存在于人类及小鼠的过氧化物酶体及线粒体中。通过深入研究发现，p504s的基因定位多存在于染色体5p13中，且氨基酸残基的构成数量多在382个左右。一般来讲，针对食物支链脂肪酸及27碳长链胆汁酸中间代谢产物β的整个氧化过程，p504s有着极其重要的作用。在催化甲基支链脂酰辅酶A由R转型为S型的同时，还能通过自身的优势，在S型的甲基支链脂酰辅酶中，顺利完成A氧化酶中的β—氧化反应。结合当前p504s的实际研究结果，人们习惯将其与良性前列腺病变及前列腺腺癌组织联系在一起，尤其是前列腺癌组织中特异性表达基因的整体过程中，在对其进行体现时，首先，医务人员结合患者前列腺肿瘤、良性前列腺病变以及政策胰腺组织中存在的RNA，将其提取作为标本之后，在CDNA文库消减法的帮助下，将p503s与p504s两个基因筛选出来，并在整个前列腺肿瘤或正常前列腺组织中对其进行准确的表达。其次，在对两个基因进行观察研究时，结合其自身的特性，在微检测筛除法、Northernblot以及定量实时PCR等方式的帮助下能够准确的发现，p504s在整个前列腺癌及良性前列腺组织中，都能准确的进行表达，而p503s智能在前列腺癌中有针对性的进行表达，在整个良性前列腺组织中极少或几乎不表达。最后，在对两个基因进行分析时，可以使用免单克隆抗体对两个基因的免疫组织化学进行染色，通过研究发现，p504s在整个前列腺肿瘤中呈阳性，而在良性前列腺组织中呈阴性染色。

前列腺癌的发生，在很大程度上与细胞质中侧链脂肪酸的长时间升高有关，从当前众多异性病灶中能够看出，患者体内的酶在发生变化时，若上调时间早于肿瘤转化的形态，则很大程度上能够引起脂肪酸高居不下的现象。而在高脂肪酸的影响，导致一些移行区癌的发生、侵润，而GRIM-19是诱导细胞死亡功能受到抑制，使细胞增殖过度而凋亡不足，从而能够为前列腺癌肿瘤的发生提供有效的基础，据有关研究证明，与正常细胞相比，原发性肾细胞癌GRIM-19表达弱阳性为7%，而其余均为阴性，针对这一结论，我们前期通过大量的研究发现，前列腺组织以及前列腺癌细胞GEIM-19表达为阴性，两者之间的差异为前列腺的治疗的方法的选择提供重要的基础。

二．P504s在前列腺癌中的发现与确认

科研人员通过大量的实践发现，在DNA文库及高通量微列阵筛选技术的帮助下，研究人员共良性、恶性前列腺组织中提取、确认了3中人类前列腺癌及组织特异性基因，即p503s、p504s、p510s等。在对其开展研究工作时，其基本前提在于做好前列腺肿瘤极其正常前列腺组织的消减DNA文库。在使用消减文库的过程中，能够通过其丰自身的特征，将含癌组织中存在的特异性基因清晰的表达出来，并在克隆杂交技术的帮助下，将多余的克隆基因清除干净，选择剩下的克隆基因来组成微列阵，使其与正常组织基因表达处于同一水平线上。GRIM-19是STAT3的一种特异性抑制蛋白，这种基因能够使前列腺癌细胞发生凋亡，并且GRIM-19可以通过特异性进行抑制核转位以及将能够将相关的靶基因的表达进行抑制肿瘤细胞的生长，并且还能够促进肿瘤细胞发生凋亡，这种作用方式和其他方式，其更具有特异性。针对这三种基因的整体表达序列，在进行分析证实时，可以采用RNA印迹(northernblot)、实时PCR(TaqMan)及免疫组化等方式进行确定、分析。从上述报道研究中能够清楚的看到，p504s编码作为一种含有382个氨基酸的蛋白质，在整个支链脂肪酸β的氧化中，与该蛋白有着密切联系。

三．P504s与前列腺癌的关系

（一）P504s在前列腺腺癌活检病例中的表达情况

通过大量的实践研究能够看出，p405是基因的全长在1621bp，位于5p13，编码是由382个氨基酸开放阅读框架的蛋白质组成，这就是人们常说的AMACR(α-methylacyl-COAmcemase，d-甲酰基-辅酶A消旋酶)。但在实际应用中，AMACR能够凭借自身的优势，在线粒体与氧化物媒体中，通过支链脂肪酸及其衍生出的β氧化物酶体中，在整个胆酸代谢加速中有着极其重要的作用。

（二）前列腺腺癌的活检病理诊断面临的问题

一般来讲，在传统的前列腺癌活检病理诊断中，主要依据HE切片的镜下形态，在免疫组织虎穴CK34βE12与PSA的帮助下，对其进行活体检测。但这种方法在实际应用中，受技术条件的限制，在临床诊断中还存在着以下几个问题：首先，从当前送检的众多前列腺穿刺标本中，受标本体积的影响，导致活检的再次取出受到了极大的阻碍，这一状况的出现，导致患者因创性穿刺而饱受病痛折磨。其次，在对整个前列腺癌进行鉴别时，受其病变因素的影响，导致前列腺癌病变很难发现。那需要注意的是，前列腺癌的病理组织学在对前列腺癌进行诊断时，主要依靠细胞异型性与组织异型性两个方面。在对腺癌诊断进行排除时，医务人员可以从镜下的基底细胞或免疫组织出发，通过对基底细胞层的分析，作出最佳诊断。但需要注意的是，在表达乳腺癌的过程中，人们习惯使用CK34βE12对其进行表达，并取得了好的诊断效果。

（三）前列腺腺癌的病理诊断中的建议

在整个前列腺癌的病理诊断中，医务人员应结合着患者的实际状况及相关疾病组织病理学进行诊断与鉴别，同时在HE切片、免疫组织化学P504s、PSA、CK34陋12或p63染色以及临床资料的综合帮助下进行，确保检查、诊断结果的准确性与综合性。与之不同的是，需要医务人员在开展镜下镜下观察时，可以从标记基底细胞抗体出发，将腺体周围出现的基底细胞层排除，这时，P504s阴性或仅小灶阳性，基本上可以除外腺癌。最后，在开展诊断活动时，若周围确实出现PIN腺体，与可疑恶性腺体数量相比，若其处于弱势，应将其考虑到癌中，反之，则将其考虑为PIN。对于诊断为PIN或P504S阳性的患者还应建议定期复查甚至再次取活检。如果将p504s和GRIM-19联合应用不仅能够抑制人激素非依赖性的前列腺癌细胞的增长，而且还能诱导其凋亡，这主要是因为通过上调GRIM-19基因的表达，从而使下调癌基因的表达得以实现，但是GRIM-19并不能进行调控量的变换，并且临床发现在前列腺癌细胞中STAT3以及P-STAT3蛋白均出现高表达，并且GRIM-19蛋白水平在前列腺癌组织中明显低于正常组织，且其蛋白表达水平与癌组织的分化程度和临床分期具有一定的关系，所以说GRIM-19在癌组织中的表达情况为负相关，因此GRIM-19以及靶基因在临床对前列腺肿瘤患者诊断的过程中，可以作为一种新的生物标记对临床患者进行筛选或者进行预后评估，同时也为前列腺癌基因的靶向治疗提供新的研究方向。

四．P504s基因及其产物今后的发展方向

随着科学技术的迅速发展，p504s基因及其产物也会在原有的基础上取得突破性进展。面对社会经济的实际发展趋势，在p504s基因及其产物今后的发展方向中，笔者结合自身多年的工作经验，对其做如下总结：第一，在p504s基因研究中，可以将p504s和GRIM-19联合起来进行对蛋白的检测，若能将其成功的检测出来，则可以将其替代PSA来进行前列腺癌的筛查异性指标。第二，针对p504s的作用机制，至今没有取得令人满意的结果，因而在实际开展中，仍需要科研人员将前列腺癌细胞与此种蛋白相结合。第三，在大量的数据显示中能够看出，以美国为例，美国每年的前列腺癌活检病例已经超过了一百万，新增前列腺癌诊断病例也超过了18万，在这些病例中，大概有0.3——2.4万人因病例不确定需要进行二次穿刺，由此可见，针对上述中的论述，如何准确应用，则成为提高诊断准确率的核心途径之一。第四，在对p504s基因开展研究时，若能将其与药物治疗相结合，不仅能有效控制肿瘤细胞增生，同时还能大大提高肿瘤的治愈效率。

总结

综上所述，面对当前医疗水平的不断提高，针对p504s与前列腺癌间的关系，依靠现有的研究技术及方法，无法对其进行详细的解释说明。然而在今后的研究中，面对当前医疗水平的不断提高，在p504s的研究中，相关科研人员仍会加大研究步伐，在大量科学仪器的支持下，深入研究p504s中存在的奥秘，相信在不久的将来，p504s一定能应用到前列腺癌的治疗中，在提高前列腺癌治愈率的同时，还能使其更好的为人类服务。

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