肾损伤分子-1与急性肾损伤

肾损伤分子-1与急性肾损伤

杨学萍白光辉

杨学萍白光辉

青海大学附属医院(青海西宁810001)

【摘要】急性肾衰竭(acuterenalfailure，ARF)是临床常见的危重急症，近年来国际肾脏病和急救医学界趋向将其改称为急性肾损伤(acutekidneyinjury，AKI)［１］。目前已发现许多新的生物学标志物来协助诊断和评估它，其中肾损伤分子-1(Kidneyinjurymolecule-1，KIM-1）可迅速、灵敏、特异地反映AKI的损伤及修复过程，在临床上具有广阔的应用前景。现将KIM-1在AKI的早期诊断及修复中的作用作一综述。

【关键词】急性肾损伤肾损伤分子-1

注：杨学萍综述，白光辉审校通讯作者：白光辉，青海大学附属医院紧内科、教授

【中图分类号］R692.5［文献标识码］A［文章编号］1810－5734(2010)9-0101-03

急性肾损伤(acutekidneyinjury，AKI)是对急性肾衰竭(acuterenalfailure，ARF)的替代和扩展，其根本出发点是要在GFR开始下降、甚至肾脏有损伤(组织学、生物标志物改变)而GFR尚正常的阶段将之识别、及早干预［２］。对AKI的及早诊断有助于阻止其进一步进展，而传统的血肌酐、尿素氮等指标无法满足其临床早期诊断需要。肾损伤分子-1(Kidneyinjurymolecule-1，KIM-1）是新近发现的表达于受损的近曲小管上皮细胞的跨膜糖蛋白，尿KIM-1在早期先于其他指标被检测到，且不受尿液理化性质的干扰，表明它可作为一种无创、迅速、特异的检测早期AKI的指标［3］。现将Kim-1在AKI的早期诊断及修复中的作用综述如下。

1KIM-1的概况

Kim-1是IchimuraT等［4］采用表象差异分析在缺血-再灌注大鼠肾细胞中识别一种新的Ⅰ型跨膜蛋白，根据人与鼠的基因类比分析，人类Kim-1基因定位于第5号染色体长臂(5q33.2)。Kim-1为I型跨膜糖蛋白，由334个氨基酸残基组成，结构上包括特征性的Ig结构域、黏蛋白结构域、信号肽、跨膜区和胞浆区。

Kim-1的表达具有极高的组织特异性。RNA印迹杂交分析表明，Kim-1在胎肝、胎肾中不表达，在正常成人肝、肾、脾微弱表达，而在缺血损伤后的肾组织中表达显著增强。免疫组化染色及RNA原位杂交显示，KIM-1mRNA及蛋白分子表达于外髓部外层及皮质髓射线的近曲小管S3区再生上皮细胞中，亚细胞定位大多在基底膜细胞顶部。

2KIM-1的生物学功能

迄今为止，Kim-1的生物学功能尚未完全阐明，可能包括以下几点：

2.1参与肾脏疾病的损伤后修复过程

肾小管损伤后近曲小管上皮细胞的极性丧失、去分化、凋亡，随后坏死的上皮细胞从基底膜脱落，形成管型，而幸存的去分化细胞则移行到裸露的基底膜，经过增殖、再分化，重建上皮细胞的极性和功能。原位杂交和免疫组化显示，Kim-1表达于再生近曲小管含有溴脱氧尿苷（细胞增殖的标记物）的上皮细胞和含有波形蛋白（细胞去分化的标记物）的上皮细胞中，提示Kim-1的表达与上皮细胞的去分化和增殖有关，并借此参与小管上皮组织形态和功能完整性的恢复。

2.2对抗损伤性粘附功能

据报道［5］，能表达Kim-1的细胞株可通过Kim-1蛋白近膜区的裂解向培养基释放Kim-1的可溶性成分。该成分为Kim-1的胞外功能区，其Ig域与膜型Kim-1分子竞争性地结合整合素，使定位于基底膜顶部的整合素失活，从而避免脱落细胞间、脱落细胞与纤连蛋白间的粘附，以减少管型形成和小管阻塞；而释放的黏蛋白域定位于小管腔面，通过干扰细胞间以及细胞与间质间的相互作用，防止发生不必要的粘附，为再生、增殖的上皮细胞提供一个抗粘附的保护层。

2.3参与免疫反应过

Kim-1属于Tim家族，Tim家族成员通过影响T细胞的分化及巨噬细胞的活化参与免疫反应过程。根据研究发现Kim-1可与Tim-4相互作用［6］，Tim-4的功能尚不清楚，可能与淋巴毒素的信号传递以及哮喘易感有关。

2.4信号转导功能

Kim-1的胞浆区含一个保守的酪氨酸磷酸化位点，可通过磷酸化酪氨酸残基进行信号转导。损伤后的细胞是根据细胞外环境传导来的信号决定其去分化、增殖分化或凋亡、脱落，这些信号又是由细胞因子或黏附分子传递的，考虑Kim-1参与了这类信号的转导［7］。

3KIM-1在不同原因AKI中的表达

3.1缺血-再灌注肾损伤

缺血-再灌注所致的肾损伤是临床上急性肾小管坏死（acutetubularnecrosis,ATN）最常见的病因。Vaidya等［3］用大鼠肾缺血-再灌注模型研究发现，在双侧肾缺血10分钟组，第一天即测得尿Kim-1高出基线水平5倍，而BUN、Ccr等检测指标均无明显改变。实时PCR及免疫组化显示，Kim-1mRNA与Kim-1在缺血10分钟组第一天也先于其他指标表达增强，且随损伤程度的加深，其表达增加。在ATN患者肾组织、尿中可检测到Kim-1表达明显升高，其中以缺血性ATN表达水平最高，约为其他原因所致ATN的4倍［8］。因此尿Kim-1可用于鉴别ATN的病因。

3.2造影剂肾损伤

随着造影检查及介入治疗的普及，造影剂所致的肾损伤愈来愈多。造影剂不仅影响肾脏血流动力学［9］，而且对肾小管造成损伤。动物实验显示10］，造影剂的应用使肾脏排出的对氨基马尿酸盐下降，提示小管分泌功能障碍；形态学研究证明，它可使肾小管上皮细胞发生空泡样变。还与尿Tamm-Horsfall粘蛋白及尿酸结晶结合，形成胶状沉淀物，导致肾小管梗阻。JostG等［10］研究发现，在应用造影剂24h后，肾组织的Kim-1表达增加，并可检测到尿Kim-1。

3.3中毒性肾损伤

根据报道［11］，在TFEC、叶酸、顺铂三种肾毒性大鼠模型中，肾组织和尿Kim-1表达均显著升高。其中在应用TFEC后24h，尿中Kim-1的表达明显升高并持续约1周；在应用顺铂1-2d后近端肾小管上皮细胞即弥漫性表达Kim-l，同时尿中可溶性Kim-1表达也升高；应用叶酸后24h，肾组织和尿中Kim-1表达增加并可持续到7d后。在马兜铃酸诱导肾小管上皮细胞损伤中［12］Ki1在处理24-48h内持续高水平表达。另有报道［13］，在镉干预的动物模型中，尿Kim-l在6w内明显升高，且随着镉剂量的增加而升高。

3.4败血症肾损伤

在外科、重症监护室，AKI的发病率越来越高，根据流行病学研究［14，15］，由败血症所导致的AKI的死亡率较高。败血症时持续的内毒素血症会通过减少肾血流量而造成肾脏损伤。已有研究证实［16］，败血症患者的AKI中，尿和肾组织Kim-1有不同程度的升高。

除上述外，尚有研究显示［17］，在移植肾患者出现急性排斥反应时，有92％的患者肾组织中Kim-1表达阳性，而标志细胞增殖的ki67尚无明显增加，说明Kim-1的增高较组织形态学和肾功能的改变更早的反应肾小管的损伤，它可以早期诊断急性肾移植排斥反应，并判断预后情况。并有研究报道［18］，Kim-1在急性尿酸性肾病患者的肾组织及尿液中表达明显增高。

4KIM-1在AKI修复中的作用

主要包括：①Kim-1的表达参与损伤后肾小管上皮细胞的去分化和增殖过程。体外实验发现［19］，细胞过表达重组Kim-1可引起移动和分布能力改变，提示Kim-1可能与发生去分化的细胞迁移并重建连续的上皮细胞层有关。②参与肾小管损伤后信号转导。Kim-1的胞浆区含一个保守的酪氨酸磷酸化位点，可通过磷酸化酪氨酸残基进行信号转导。③Kim-1对抗肾小管损伤性粘附。当发生AKI时，小管上皮细胞极性消失，导致细胞脱落，形成管腔梗阻，可溶性Kim-1可结合并抑制整合素去极性化，从而抑制细胞脱落，或封闭细胞表面整合素结合位点，防止脱落细胞间发生粘附，减少管腔梗阻。④Kim-1可能涉及修复中肾小管上皮分化状态的变更和上皮结构的重塑等。

5KIM-1在AKI的干预治疗

Kim-1的胞外域在MMP的作用下裂解成可溶性片段释放入细胞外。此裂解释放过程被ERK和p38MAPK所调节［20］，充分认识此可溶性片段的释放和调节过程，将有助于理解Kim-1的功能，如何通过抗体或者相关因子来改变Kim-1的表达和释放过程，将为AKI的治疗策略提供新的思路。

6总结

Kim-l是新近发现的AKI后表达于肾小管上皮细胞表面的跨膜糖蛋白，其表达水平与肾损伤的严重程度呈正相关，尿Kim-1水平可望作为AKI早期敏感和特异的标志物。由于此研究多局限于动物实验和小样本量的临床试验，它能否作为诊断AKI的特异性生物学标记物还需临床大样本研究的进一步证实。相信通过对它的深入研究，将推动其在临床的广泛应用，从而提高对AKI的防治能力。

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