女性免疫避孕疫苗的研究进展

女性免疫避孕疫苗的研究进展

陆东萍

（广西柳州市柳江区计划生育服务站；广西柳州545100）

【摘要】免疫避孕疫苗的发展在计划生育及控制人口方面具有重要意义。本文对国内外女性免疫避孕疫苗的研究情况进行综述分析,并主要介绍以对抗促性腺激素释放激素(gonadotropinreleasinghormone,GnRH)疫苗、抗卵透明带(ZP)疫苗和抗人绒毛膜促性腺激素(hCG)免疫避孕疫苗为代表的三大类女性免疫疫苗的研究现状以及近年来的研究进展,进行综述。

【关键词】

随着免疫学与分子生物学的迅速发展以及控制世界人口的需要,二十世纪七十年代以来,免疫避孕疫苗有了引人注目的发展。免疫避孕的基本原理是选择生殖系统或生殖过程中的特异抗原成分改造制成疫苗,调动接受者免疫系统,通过抗体或细胞介导,对相应的生殖靶抗原进行免疫攻击,阻断正常生殖生理过程的某一环节,从而达到避孕的目的[1]。本文抗GnRH疫苗、抗ZP疫苗以及抗hCG疫苗做一综述。

1、避孕措施发展现状

目前市场避孕措施主要分两大类，女性避孕措施,包括甾体类避孕药片、宫内节育器、女用避孕套、杀精子化合物、自然避孕措施（排卵期避孕）、输卵管结扎绝育法以及紧急避孕药等措施。另一类是男性避孕措施，避孕方法相对较少，主要有避孕套、体外排精和输精管结扎术。研究表明，全球大约有12%的夫妇首选男性避孕方法来进行节育，而发达国家这一比例可达29%的高比例[2]。自上世纪六十年代，FDA批准第一例口服避孕药临床使用以来，避孕技术已经取得诸多进展。但人口爆炸性增长和避孕失败造成的计划外妊娠，始终是世界范围的公共卫生组织面临的一个重要问题。

从20世纪60年代后期免疫避孕在国际上受到很大重视。在人类生殖系统中有许多特异性蛋白质，具有免疫性，称为生殖抗原。许多此类抗原引起的免疫反应能使生殖功能受到抑制。免疫避孕就是根据上述原理，试图从生殖抗原中筛选、制备出一些合适的抗原，发展为安全、有效的避孕疫苗，以达到控制生育的目的，但出于对安全性等问题的考虑，目前尚在实验阶段。避孕疫苗作为一种甾体类、非屏障、非手术和非性交依赖性的具有可逆性的避孕措施，让它成为一种可以改变当前避孕措施现状的替代方案，可以作为理想的避孕措施，因为它们具有目标特异性、长效性、低成本和最小副作用的优点。

2、女性免疫避孕疫苗

女性生殖功能调节主要由下丘脑-垂体-卵巢轴(HPOA)实现,根据靶点不同,女性免疫避孕疫苗可以分为配子产生、配子功能和配子结局三大类。接下来主要对抗GnRH疫苗、抗ZP疫苗以及抗hCG疫苗为代表的免疫避孕疫苗逐一介绍。

2.1抗GnRH疫苗

GnRH是下丘脑弓状核等肽能神经元分泌的十肽类激素,经垂体门脉系统作用于腺垂体[3],促进腺垂体促性腺细胞合成与分泌促卵泡生成素(folliclestimulatinghormone,FSH)和黄体生成素(luteinizinghormone,LH)。FSH促进卵泡的发育和精子的发生,LH促进卵母细胞成熟和排卵。抗FSH的疫苗主要应用于雄性[4];抗LH疫苗则以应用于雌性为主。抗GnRH疫苗的作用可靠,但其靶器官较多,如卵巢、睾丸、胎盘、前列腺等,因其作用复杂,最终可能导致不育[5]。由于抗GnRH疫苗不能在所有病例中有效,还产生毛发脱落、脱发、前列腺萎缩、阳痿等并发症,对于女性可造成绝经,因此限制其在人类中的使用。目前,抗GnRH疫苗在临床上主要用于分泌大量雄激素类型的男性前列腺癌的治疗。另外,抗GnRH的免疫避孕疫苗也用于控制野生动物的数量,例如免疫避孕疫苗GonaConTM成功地抑制了多种动物的生育力,如绒猴、猪、白尾鹿、狗[6]。

2.2抗ZP疫苗

卵透明带(zonapellucida,ZP)是包被于哺乳动物卵母细胞和着床前胚胎外周的一层透明的嗜酸性糖蛋白，由ZP1，ZP2，ZP3，ZP4组成的细胞外基质，在受精过程中发挥多种重要的功能，其表面有针对精子抗原的受体，因而能使精子与卵细胞相接触，随后诱导顶体反应的发生，使精子和卵子成功地融合，因此ZP糖蛋白可以成为免疫避孕的靶标[7,8]。抗ZP疫苗主要有，以天然ZP糖蛋白为抗原的疫苗、通过基因工程获取重组ZP蛋白、DNA疫苗编码的ZP蛋白、活载体表达ZP蛋白等。研究表明，接种抗ZP蛋白疫苗后，动物卵母细胞周围的ZP被抗体结合从而抑制了精卵结合，ZP免疫后的雌兔即使与雄兔交配也不能够受孕，证明了ZP免疫避孕的有效性，然而进一步研究表明，采用ZP免疫避孕的不育是不可逆，即使补充外源性促性腺激素后也不能恢复其生育功能，组织学检查表明，此种不孕是卵巢萎缩所致而非抑制了精卵结合［9-11］。为解决使用ZP免疫时造成的不可逆性不孕，研究者采用ZP1，ZP2，ZP3的重组蛋白进行免疫治疗，起先发现使用三种ZP蛋白后一段时间内的动物都发生了不孕，但用重组ZP1蛋白免疫的动物随后又恢复了生育能力，进一步研究发现，对雌性狒狒免疫接种与DT连接的重组ZP1后，当抗体滴度＞2×103抗体单位时，动物发生了不孕，当抗体水平小于该滴度时，动物又能够受孕。然而，长期的研究表明，免疫接种透明带抗原可能会诱发机体对卵细胞的免疫攻击，从而导致卵巢早衰［12-14］，因而透明带抗原作为免疫避孕疫苗投入市场之前仍有大量工作需要完成。

2.3、抗hCG免疫避孕疫苗

精子和卵子结合后的过程称为配子的结局，该过程需要在激素HCG的作用下维持。HCG由胎盘合体滋养层分泌a和b这2个亚单位组成的糖蛋白[15]，作用于黄体细胞诱导孕激素生成，其能促进受精卵着床，维持受精卵生长，是目前已知维持妊娠重要蛋白质[16]。抗HCG的抗体能阻断受精卵形成，从而达到避孕效果。由于HCG在妊娠中才大量产生，免疫中和HCG后，不会产生副反应，所以抗HCG疫苗是第一个也是惟一一个成功通过二期临床试验的避孕疫苗［17］。国外研究表明性活跃期女性应用该疫苗后可以起到避孕的作用（抗体浓度＞50μg/L发挥作用），不影响正常的排卵、激素水平和月经周期，无不规则出血等副反应，但是由于不同个体中产生具有保护作用的抗体浓度的能力不同，只有60%～80%的女性可以产生高浓度的保护性抗体，故HCG疫苗应用受到限制。多项研究表明，与使用单一肽链相比，β-HCG和肽链重组后能够提高免疫应答水平，对不同品系的小鼠肌肉注射不耐热肠毒素B亚单位（LTB）与β-HCG重组疫苗后，小鼠体内都产生了具有生物效应的高浓度抗HCG抗体（高出50ng/mL约9倍）［18］。目前，我国初步研制成功国产第一代避孕疫苗,并进行了第一期临床前预初试验，同样证实了该疫苗在人体有诱发抗HCG的能力,强化注射后有记忆反应,抗体反应随时间推移会消退,有可逆性，安全性较好，但仍然面临疫苗免疫原性弱,不同个体间的抗体反应有明显的差别的问题。抗HCG疫苗具有安全性和可逆性，有望成为首先上市的免疫避孕疫苗［19］。

3、小结

免疫避孕效应是通过特异性的抗原抗体反应来实现的，研制出安全有效、可逆、实用的女性免疫避孕疫苗一直是研究者不断努力的方向。尽管近年来避孕疫苗的研究有较大的发展,但由于免疫学方法本身的有效率问题,避孕疫苗还需要在免疫原性及安全性两方面得到很大的提高。目前免疫避孕发展面临的主要挑战是：如何激发机体产生有效的、高度组织特异性的、安全无副反应的免疫应答，并且避孕成功率应100%。虽然目前尚没有一种可用于人类的免疫避孕法，但大量研究正在进行，免疫避孕发展中的困难将一一攻克，新的进展不断带来希望，免疫避孕将拥有更广阔的前景和竞争力。

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