慢性硬膜下血肿发病机制和治疗进展

慢性硬膜下血肿发病机制和治疗进展

汪瑞综述徐善水审校

汪瑞综述徐善水审校

（芜湖市皖南医学院附属弋矶山医院神经外科安徽芜湖241000）

摘要:随着全球人口老龄化的发展趋势，慢性硬膜下血肿(ChronicSubduralHematoma，CSDH)的发病率正逐年增加，一直以来手术为其首选治疗方式，但术后仍存在一定的复发率。近年来随着对其发病机制研究的不断深入，血肿外膜的理化分子生物特性成为CSDH发生发展的重要因素。在此研究基础上，他汀类，皮质醇类，以及ACEI类等药物逐渐用于CSDH的治疗，其在改善预后，降低复发率等方面具有明显优势。

【关键词】慢性硬膜下血肿；发病机制;手术；药物

慢性硬膜下血肿（chronicsubduralhematoma，CSDH）是指颅内出血,血液积聚于硬脑膜下腔隙,于受伤后三周或三周以上出现症状者。其发生率约占颅内血肿的10%，硬膜下血肿的25%，是神经外科的常见病。

1发病机制

Virchow早在1857年便提出“出血性脑膜炎”的观点。Putnam和Cushing于1925年又提出“血肿外膜缓慢持续出血”理论。Gardner于1932年提出“渗透学说”，后被Ito的研究否定。随着医学影像学，分子生物学，以及神经病理学的发展，现对CSDH发病机制的研究逐步深入。

1.1CSDH始动因素多数学者认为硬膜下缓慢出血和积液是CSDH发生发展的始动因素。大部分老年患者存在脑萎缩，脑皮层表面血管张力增高，轻微的头部震动便可使血管，蛛网膜颗粒或囊肿损伤，导致缓慢出血。临床上有部分病人（20%-40%）无外伤史，但该类患者既往的影像学检查却提示存在TSE。

1.2CSDH的扩大

1.2.1炎症反应越来越多的研究结果指向CSDH属于炎症性疾病。Stanisic等[1]发现CSDH血肿腔内IL-6、IL-8、TNF、CXC趋化因子2浓度显著升高。这些炎性因子可以增大毛细血管通透性，促进不成熟毛细血管的生长，提高纤溶活性。

1.2.2血肿外膜的形成和新生血管的出血Shim等[2]对CSDH血肿外膜进行了光镜后发现：外膜分两层，外层主要由胶原纤维及少量的血管成分组成。而内层则血管丰富，其中大毛细血管占主要部分，其基底膜不完整，缺如，其周围分布有红细胞、嗜酸性粒细胞和成纤维细胞，以上提示有渗出现象。Shono等[3]发现血管内皮生长因子（VEGF）在外膜中高度表达。VEGF是一种重要的血管生成因子，对血管内皮细胞有强烈的促分裂和趋化作用，VEGF表达与CSDH血肿腔渗出成正比。血管生成素（AT）受体在血肿外膜上亦成高表达状态。ATl受体能促进VEGF的活化和生成，促血管生成。而AT2受体作用则相反。提示不成熟毛细血管的增殖也可能与AT-1/AT-2高表达及比例失调有关。内皮祖细胞（EPCs）是一类能够自我更新和增殖分化的定向干细胞。EPCs不仅具有促进新生血管的形成，还具有促进血管成熟，维持血管内膜完整性以及生理性修复的作用。EPCs在人体分布广泛，其数量与活力受多种因素影响，如激素、EPO等可促进EPCs数量增加、活力增强；而糖尿病、高胆固醇血症、高龄等会起相反作用。EPO数量和功能的影响将会导致毛细血管结构异常，通透性增高，红细胞及血浆渗出，促进CSDH发展。

1.2.3局部纤溶亢进与CSDHVEGF能提高组织型纤溶酶原激活物（tPA）的浓度。tPA主要由血管内皮细胞合成分泌,能将降解纤维蛋白(原)和部分凝血因子，血肿内高浓度的tPA是术后复发的标志。Shim等[2]也发现CSDH血肿腔内的凝血因子II、V、Ⅶ、Ⅷ、X水平及维蛋白降解产物（FDP）浓度均较外周血显著增高,间接提示血肿腔内呈高凝、高纤溶状态。潜在的凝血功能障碍以及纤溶亢进破坏了硬膜下细胞组织的完整性,导致硬膜下血肿吸收障碍、慢性出血或纤维蛋白积累,促进血肿的进一步扩大。

2治疗

2.1手术

在过去的二、三十年里针对CSDH报道的手术方法很多，从早期的开颅骨瓣成形血肿包膜切除术，到后来的钻孔引流，再到最近的药物。尽管手术效果肯定，但复发率及再手术率仍较高，文献报道为2.7%～30%。手术大体上分以下3种。

2.1.1钻孔引流术特点：创伤小、操作简单、治愈率高，住院时程短，成本-效益高。缺点：对于血肿液化不全，或分隔的CSDH引流效果差，复发率高。适应症：血肿液化良好者，适用范围广，临床首选。特别适用于高龄，合并症较多，不能耐受开颅术。该方法是目前应用最广泛的手术治疗方式，在此基础上又延伸了几种术式如小骨窗（骨窗直径＜3cm）引流术，细孔钻孔引流术，锥颅单纯引流术等。

2.1.2骨瓣开颅特点：暴露充分，操作空间大，能剥离外膜及部分内膜，能降低复发率。缺点：出血多，损伤大，需全麻。适应症：血肿复发，机化型血肿，脑复张不良等难治性CSDH。此种术式在过去曾被广泛使用，源于其良好的暴露，但是一般要求全麻，损伤也大，近年已逐渐被脑室镜所取代。夏大勇[4]曾报道难治性慢性硬膜下血肿15例，运用骨瓣开颅术治疗效果良好。

2.1.3神经内镜下血肿清除术特点：创伤小、视野好，直视下止血、切除内膜，安全可靠。缺点：昂贵，普及率不高，技术操作要求高。适用：分隔型CSDH。随着神经内窥镜技术的不断成熟，该技术已经越来越多地运用于各类手术中。由于可在直视下清除血肿腔内纤维沉淀物，可清除分隔状CSDH，直视下止血。比盲目置管引流更加安全可靠。但该术式对操作技能要求高；内镜镜头需要反复冲洗或擦拭，影响了手术的连贯性；硬式内镜工作通道狭小，处理机化型血肿操作耗时过长；价格昂贵等。

2.2药物治疗

随着CSDH发病机制的不断深入研究，药物治疗现已然成为CSDH的研究热点。

2.2.1糖皮质激素类：地塞米松、泼尼松早在1962年糖皮质激素类就用于CSDH的治疗过程中，但由于缺少RCT研究，其疗效一直备受争议。糖皮质激素能够抑制淋巴因子和前列腺素等炎性因子，减少VEGF的表达，诱导纤溶酶原的分泌，刺激炎性抑制物如脂皮质素的生成，从而阻抑新生外膜和新生毛细血管的生长，促进血肿吸收。Delgado[5]指出手术辅以地塞米松治疗CSDH，能显著提高疗效，降低病死率。当然激素使用存在一定的副作用与禁忌症，如消化道出血或溃疡，肾上腺皮质功能亢进等。目前一项有关激素治疗CSDH的DRESH研究[6]正在进行。对于合并症较多，不能耐受手术的高风险老年患者而言，以激素为主的非手术治疗，将是一种可行的治疗方式。

2.2.2他汀类：阿托伐他汀VEGF虽然能促进血管生成，但持续性高的浓度却能抑制血管的成熟。Sobrino[7]等发现他汀类药物能动员循环血中的内皮祖细胞（EPCs），抑制VEGF表达和上调Notch1/Jagged1信号通路——此信号通路在新生血管形成和成熟过程中起重要作用。阿托伐他汀能调整血肿腔及外膜的炎症水平，促进新生毛细血管的成熟，减少渗出，促进血肿吸收消退。Wang等[8]指出阿托伐他汀具有高效及副作用小的特点，相比于激素而言，其副作用小，禁忌症少，适用范围更广。目前一项关于手术联合阿托伐他汀治疗CSDH的RCT研究（即ATOCH实验[9]）也正在进行。随着研究的深入，阿托伐他汀有可能成为CSDH治疗的一线用药。

2.2.3血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）：卡托普利、培哚普利CSDH以血肿外膜异常血管化为特点，不成熟的毛细血管有着异常通透性。血浆、红细胞的缓慢渗出参与了血肿的发生发展，CSDH也被认为是一种血管生成性疾病。Weigel等[10]在其一项回顾性研究报告中就指出ACEI类药物能保护毛细血管内皮，促进血管成熟，降低其通透性的作用，显著减小患者术后的殘余血肿量和复发率。综上所述，尽管手术治疗对于大多数CSDH患者有效，但CSDH仍存在较高复发率。随着对CSDH研究的深入，治疗正朝着微侵袭的方向发展。相关药物的使用将进一步降低复发率，提高疗效。

[参考文献]

[1]StanisicM.Chemokinesasmarkersoflocalinflammationandangiogenesisinpatientswithchronicsubduralhematoma:aprospectivestudy[J].Acta

Neurochir(wien),2012,154(1):113-120.

[2]ShimYS．Whatarethecausativefactorsforaslow,progressiveenlargementofachronicsubduralhematoma?[J]．YonseiMedJ,2007,48(2):210-7.

[3]ShonoT.Vascularendothelialgrowthfactorinchronicsubduralhaematomas[J].ClinNeurosci,2001,8(5):411-415.

[4]夏大勇.难治性慢性硬膜下血肿15例临床分析[J].临床神经外科杂志,2015,5:388-391.

[5]Delgado-LópezPD.Dexamethasonetreatmentinchronicsubduralhaematoma[J].Neurocirugia,2009,20(4):346–59.

[6]StephanEmichl.Theefficacyofdexamethasoneonreductioninthereoperationrateofchronicsubduralhematoma–theDRESHstudy:straightforwardstudyprotocolforarandomizedcontrolledtrial[J].Trials,2014,15:6.

[7]SobrinoT.Increasedlevelsofcirculatingendothelialprogenitorcellsinpatientswithischaemicstroketreatedwithstatinsduringacutephase.EurJNeurol,2012,19(12):1539–46.

[8]WangD.Effectsofatorvastatinonchronicsubduralhematoma:apreliminaryreportfromthreemedicalcenters[J].NeurolSci,2014,336(1-2):237–42.

[9]JiangR.EffectofATorvastatinOnChronicsubduralHematoma(ATOCH):astudyprotocolforarandomizedcontrolledtrial[J].Trials,2015,16(1):528

[10]WeigelR..Angiotensinconvertingenzymeinhibitionforarterialhypertensionreducestheriskofrecurrenceinpatientswithchronicsubduralhematomapossiblybyanantiangiogenicmechanism[J].Neurosurgery,2007,61(4):788–92