303例国人假性甲状旁腺功能减退症临床分析

303例国人假性甲状旁腺功能减退症临床分析

徐丽敏伍崇海梁清月王静付大伟徐如芹罗

徐丽敏伍崇海梁清月王静付大伟徐如芹罗思艺谭丹梦李洁明

梁嘉毅沈乔楚肖正华（通讯作者）

(广州医科大学附属广州市第一人民医院内分泌科510180)

【摘要】目的分析国人假性甲状旁腺功能减退症(PHP)的临床特点并探讨早期诊断PHP的依据。方法检索中国期刊网全文数据库、万方数据库，收集2013－09－30前发表的临床分析和病例报告，并进行汇总分析。结果①经检索共纳入文献140篇计303例；②PHP好发于青少年，发病率男性略高于女性，身高偏矮；③临床表现以神经、精神症状中手足抽搐和Albright遗传性骨营养不良中的圆脸、短指(趾)畸形最常见；④PHP在实验室检查、影像学检查中特征性表现为低血钙、高血磷、甲状旁腺激素升高和多发颅内钙化灶；⑤临床中PHP最易误诊为癫痫；⑥PHP是基因缺陷病，目前本病尚无特效治疗方法，治疗上应终身服用钙剂、维生素D及其衍生物。结论PHP临床表现多样化，首诊误诊率高，当患者出现神经精神症状、Albright遗传性骨营养不良以及外胚层组织营养变性时都要想到本病，实验室和影像学检查是诊断PHP的必要条件。基因检测依据是诊断的金标准，但目前开展难度大，应用并不广泛。

【关键词】假性甲状旁腺功能减退症早期诊断

【中图分类号】R582+.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）08-0082-03

假性甲状旁腺功能减退症（PHP）是一种罕见的基因缺陷病,有家族发病倾向,一般为X染色体伴性显性遗传，也可以是常染色体显性或隐性遗传[1]。由于受累的靶器官不同，PHP临床表现多种多样,表现为甲状旁腺功能减退症的特征如手足抽搐、癫痫样发作以及低血钙、高血磷等，但其血清甲状旁腺激素(PTH)高于正常或正常，这与甲状旁腺功能减退症相反。PHP是最早发现的激素抵抗综合症[2]，国外首例PHP由学者Albright于1942年报道[3]，国内首例由学者周秦玉等于1964年报道[4]。Aurbach于1979年统计全球病例资料约为100例,而国内至今尚无学者对此病进行全面统计，本文通过对国内303例诊断为PHP的临床资料进行汇总分析，试图阐明其临床特点，提高对本病的认识，从而减少误诊率。

1.资料与方法

1.1资料以“假性甲状旁腺功能减退症”为检索词，通过中国期刊网全文数据库、万方数据库检索，收集2013－09－30前发表的临床分析和病例报告。根据作者姓名、单位以及文章内容逐篇核对，排除重复发表及国外的病例，参照中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《假性甲状旁腺功能减退诊治指南》核实所纳入的病例确诊为PHP。最终纳入140篇，其中病例报告125篇，临床分析15篇，总计303例。

1.2方法对PHP患者的一般资料、临床表现、辅助检查等进行汇总分析。统计学处理采用SPSS19.0统计软件，计数资料采用百分率表示，计量资料以均数±标准差（x-±s）表示。

2.结果

2.1一般资料303例PHP中男154例，女149例，男：女为1.034:1；发病年龄18.07±9.53岁（6天～76岁）；病程71.19±70.10月（9天～516月）；身高132.30±18.27cm（62～170cm）；体重42.43±12.97kg（7～72kg）。303例资料中有34例明确描述有家族遗传史。所有病例中均无头颈部手术史和放射治疗史。

2.2临床表现303例中有283例描述了临床表现，其中包括神经精神症状如手足抽搐、Albright遗传性骨营养不良(AHO)如圆脸、外胚层组织营养变性如牙齿发育障碍及其他伴发症状和体征（详见表1)。

表1283例患者最常见的临床表现

2.3辅助检查

2.3.1实验室检查①所有病例均描述血钙、血磷、PTH结果，其中298例（98.3%）低血钙；290例（95.7%）高血磷；276例（91.1%）PTH升高；②有196例描述24h尿钙、尿磷结果，其中183例（93.4%）尿钙降低；189例（96.4%）尿磷降低；③有26例描述肌酸激酶结果，20例升高；28例描述乳酸脱氢酶结果，27例升高；④有55例描述甲状腺激素水平，34例正常，11例降低，10例升高。⑤有43例行外源性PTH激发试验：其中I型33例，II型10例；⑥所有病例肝、肾功能检查均未见异常；

2.3.2关节X片检查176例有关节X片资料，其中骨质疏松143例（81.3%），掌指骨变短57例（32.4%），软组织内钙化灶36例（20.5%），关节韧带处钙化灶9例，其他病变4例，未见异常17例。

2.3.3颅脑CT检查237例有颅脑CT资料，其中185例（78.1%）基底节区钙化，107例（45.1%）脑皮质钙化，15例颅骨板增厚。

2.3.4头颅MRI检查74例有头颅MRI资料，其中51例（69.0%）颅内钙化,13例（17.6%）双侧基底节变性改变，3例颞叶可疑脑囊虫，15例未见异常。

2.3.5脑电图及心电图检查193例有脑电图资料，其中127例（65.8%）呈广泛轻、中度异常，27例（14.0%）有癫痫波。112例有心电图资料，其中69例（61.6%）QT间期延长，33例ST-T改变。

2.3.6基因检测8例描述了基因检测结果：其中1例GNAS1基因第13号外显子存在框移突变；1例GNAS1基因外显子1A甲基化缺失；1例甲状旁腺功能相关性GNAS1基因第13号外显子突变；4例GNAS1基因11号外显子均缺失一个碱基C造成移码突变；1例正常。

2.4误诊情况129例明确提及误诊，其中误诊为癫痫71例（55.0%），低钙血症19例，甲状旁腺功能减退症5例；甲状腺功能减退症、精神分裂症各4例；癔症、骨质疏松、脑囊虫病各3例；惊厥、克丁病各2例；手足抽搐症、Fahr综合征、侏儒症、纤维囊性骨炎、脑发育不良等各1例。误诊时长57.26±62.71个月，最短1个月，最长240个月。

2.5治疗及随访结果所有病例均予钙剂和维生素D及其衍生物治疗，其中37例另予硫糖铝口服混悬液治疗，16例曾使用镇静剂治疗。有137例提及病情随访，随访时间8天～6年，其中114例（83.2%）病情好转，17例病情改善不明显，4例死亡（1例死于肺炎，3例死于喉头痉挛窒息），2例停药后病情复发。

3.讨论

既往文献报道PHP发病率低约为0.34(0.26～0.42)/10万[5]，发病年龄早，好发青少年，本文统计中发病最早为出生后6天，男性略高于女性，发病病程长，身高偏矮。PHP发病与刺激性G蛋白α亚单位基因(GNAS1)缺陷有关[6]，本研究303例PHP中有8例描述了基因检测结果，其中7例显示GNAS1基因的突变或甲基化缺失。根据靶细胞对PTH反应性不同，PHP可分为I型和Ⅱ型[7]:注射外源性PTH后，若尿环腺苷酸(cAMP)和尿磷排出量均不增加为I型；若尿cAMP增高或正常，但尿磷不增加为II型。明确分型依赖于外源性PTH激发试验，本研究中有43例PHP行该试验检查，其中I型较II型多见。I型是由于靶器官细胞膜上PTH受体发生缺陷，可分为Ia、Ib和Ic3种亚型[8]。Ia型主要特征为PTH抵抗，刺激性G蛋白的ɑ亚基(Gsɑ)活性降低，有AHO畸形，此外还可引起促甲状腺素、促性腺激素抵抗，导致甲状腺和性腺功能不全[9]。本研究中约一半患者出现了AHO症状，其中圆脸最多；此外有21例PHP出现甲状腺功能异常；4例PHP出现性腺功能不全。Ib型主要特征为PTH抵抗，Gsɑ活性正常，无AHO畸形。Ic型主要特征为PTH抵抗，Gsɑ活性正常，有AHO畸形。Ⅱ型是由于PHP受体后缺陷，不具有明确的遗传和家族基础[10]，其主要特征为PTH抵抗，无AHO畸形。

PHP临床表现复杂多样，最常表现出神经、精神症状如手足抽搐，Albright遗传性骨营养不良如圆脸和短指(趾)畸形，外胚层组织营养变性如牙齿发育障碍，因此神经、精神症状+AHO/外胚层组织营养变性在临床中可以作为怀疑为PHP的依据之一。

实验室检查中低血钙、高血磷、高PTH是PHP的特征性表现，国外学者MantovaniG[11]认为这是诊断PHP的必要条件。本研究中大部分患者均出现低血钙，高血磷，高PTH，这与国外学者MantovaniG的报道基本一致，但在研究中发现有少数患者血钙、血磷、血PTH的水平波动明显，出现或高或低甚至是正常的情况，有自发正常化可能，这提示我们当临床中遇见高度怀疑的PHP患者时，应反复多次进行相关检测。本研究中还发现多数患者有肌酸激酶、乳酸脱氢酶的升高，这可能与低钙时细胞膜通透性增加导致酶的外漏和手足抽搐使骨骼肌释放酶增加有关[12]。此外所有病例肝、肾功能检查均未见异常，可排除由肝肾功能不全导致的钙磷代谢紊乱。

影像学检查中骨质疏松、皮下及颅内钙化灶是PHP的典型表现，其中X线下4、5掌骨和拇指末节指骨变短、CT下基底节区多发性对称性钙化（亦称“倒八字”征）和脑皮质多发点状钙化（亦称“星火样”钙化）更具有特征性，在临床中对诊断PHP的意义更大。其原因可能是由于患者血磷升高的幅度比血钙降低的幅度更加显著,从而使血中钙与磷的溶度积升高，造成磷酸钙异位沉积[13]。本研究中有81.3%患者出现关节骨质疏松、32.4%掌指骨变短；78.1%头颅CT表现为“倒八字”征，45.1%为“星火样”钙化；69.0%头颅MR可见颅内钙化，这些表现均印证了上述观点。此外本研究也证实了头颅CT在发现颅内钙化情况方面比头颅MRI更加准确[13][14]，因此对怀疑为PHP的患者建议优先选择头颅CT检查。

PHP发病率低且易被误诊，国内有文献报道PHP误诊率可高达65%[15]。本研究中有129例明确提及误诊，其中误诊最多为癫痫，误诊时间长，倘若不给予正确诊治，则给患者带来极大的身体损害，甚至在抽搐过程中可因喉头痉挛而窒息死亡。因此早期诊治尤其重要，临床医生应重视PHP，减少误诊。临床上表现为手足抽搐、癫痫样发作的患者非常多，若早期出现神经、精神症状+AHO/外胚层组织营养变性则要高度怀疑PHP，此外对于临床表现不典型的顽固性低血钙、高血磷、高PTH或具有PHP特异性的影像学表现也要高度怀疑，这些均是早期诊断的依据，下一步则要结合这些依据来诊断该病，如诊断仍不明确则可行基因检测，但基因检测价格较贵，许多患者不易接受，加上技术要求高，故在多数医院难以开展，本研究303例患者只有8例行基因检测。

PHP是遗传性基因缺陷病，目前尚无特效根治方法。原则上应做到早发现、早诊断、早治疗，预防并发症的发生,运用产前基因诊断可以实现更早的诊治，国外学者曾报道运用种植前基因诊断(PGD)技术，使一名PHPIa女患者生育了1名健康男孩[16]。非基因治疗以补充钙剂和活性维生素D为主,对于急性发作期的患者,可静脉给予钙剂治疗，必要时可加用镇静剂，积极控制抽搐和痉挛发作,避免喉头痉挛导致窒息死亡。需要注意的是，治疗期间必须严密监测血钙、血磷水平以及尿钙排泄量,不但要防止维生素D过量中毒,也要避免异位钙的沉积。本研究确诊的所有PHP病例均给予钙剂、维生素D及其衍生物治疗，在137例有随访记录的PHP中，114例（83.2%）提示病情好转，表明该病在明确诊断及正规治疗下可取得较好的疗效。

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