可溶性纤溶酶原激活剂受体与纤溶酶原激活剂受体在白血病及肿瘤学中的意义

可溶性纤溶酶原激活剂受体与纤溶酶原激活剂受体在白血病及肿瘤学中的意义

李莉1，王占聚1，徐鑫1，赵瑶2，胡振波2

1潍坊医学院内科学教研室，山东潍坊261053潍坊医学院附属医院干细胞与再生医学实验室山东潍坊261053

纤溶酶原激活剂受体uPAR可表达在多类细胞中，如非造血细胞：肌细胞、肝细胞和血管内皮细胞等细胞的表面，但主要在中性粒细胞、单核细胞和活化的T淋巴细胞表面表达[1]。uPAR是一种与肿瘤的自生长、浸润和转移密切相关的单链膜糖蛋白，它在许多肿瘤细胞表面的表达明显高于正常组织，研究表明uPAR在多种肿瘤细胞表面均呈现异常高表达。可溶性纤溶酶原激活剂受体suPAR是uPAR的变异体，研究发现suPAR在很多恶性肿瘤病人的胸腹水、血浆、尿液中均有存在，并且浓度明显高于健康人。鉴于suPAR在恶性血液病及肿瘤患者中的表达均异常增高，且获取及检验方法较为简便，目前已成为恶性肿瘤研究的一个新目标。

1suPAR的结构

uPAR是一种丝氨酸蛋白，其本质为分子量为55～60kD的糖蛋白，它包含313个氨基酸残基，每个氨基酸之间通过二硫键相连的多肽链组成3个同源折叠区域，我们将这个区域从N端到羧基末端依次命名为DⅠ、DⅡ、DⅢ区域；uPAR并不存在跨膜序列，其C末端(位于DⅢ折叠区域中)连接一个GPI，uPAR依靠GPI锚连接于胞膜的磷脂双分子层的表面，而提供与uPA结合位点的则位于氨基末端(位于DⅠ区域中)，它可与uPA高亲和力相结合[2]。

研究发现suPAR有3种形式：suPARⅠ-Ⅲ、suPARⅡ-Ⅲ和suPARⅠ。三种suPAR因具体的结构不同其功能存在差异:①suPARⅠ-Ⅲ，包含DⅠ、DⅡ和DⅢ三个片段，但缺乏GPI锚，可与uPAR竞争性结合uPA，并可以促使单核细胞向细胞外基质的黏附，与uPA以及玻连蛋白的结合，可介导白细胞的游走和黏附，进而发挥多种生物学功能。②suPARⅡ-Ⅲ，与完整的suPARⅠ-Ⅲ不同，suPARⅡ-Ⅲ具有趋化性。③suPARⅠ、完整的uPAR、suPARⅡ-Ⅲ在血浆、骨髓液、尿液及细胞溶解产物中均可发现，但是对于独立suPARⅠ的作用，目前我们知之甚少。

2suPAR的功能

纤溶酶原激活系统中的uPA有多种的生物学功能，它可以参与细胞的迁移、分化、组织重建及细胞周围基质的降解等，存在于细胞膜表面的uPAR对不存在活性的pro-uPA和活化的uPA都有较高的亲和力,当uPAR与uPA高效结合后，将uPA浓集于细胞表面，此时，纤溶酶和纤溶酶原就此通过其靶位点与细胞膜表面的纤溶酶原受体结合，这样两个系统便形成一个高效的纤溶活化系统，此时纤溶酶原被活化的uPA激活为纤溶酶，生成的纤溶酶又可以反馈性激活uPA后，即可生成较多有活性的双链uPA，继而更多纤溶酶原被激活后形成纤溶酶。纤溶酶原激活系统与其抑制剂（PAI）之间互相作用，便可为肿瘤细胞提供膜表面的蛋白水解活性，此时这一部位已被局限，这些特点可使它们共同来降解大量的细胞外基质和基底膜成分，从而促进肿瘤细胞的转移和侵袭。

促使uPAR从细胞表面脱落形成可溶性的suPAR只需具备以下两个条件即可：1.在炎症刺激的作用下；2.多种蛋白酶的参与。suPAR是失去了GPI锚的uPAR的变异体。实验表明suPAR在尿液、血清、血浆、脑脊液中均可发现。当机体存在炎症时，在炎症因子的作用下被激活的中性粒细胞即会释放出suPAR的DⅡ、DⅢ段，而DⅢ片段具有趋化活性，可作为趋化因子来调节细胞的游走性。在病理生理的作用下，免疫系统被激活，从而引起血清或血浆suPAR水平的升高。suPAR可参与细胞的多种功能：如细胞的黏附、趋化、游走、蛋白水解、免疫活化、组织修复、肿瘤细胞的浸润和信号转导等。因此，血浆、血清中suPAR的水平可反映免疫系统活化的程度。

3suPAR与急性白血病

目前关于suPAR的来源尚有争议。因为血液中中性粒细胞、单核细胞表面均有uPAR的表达，因此可以推测健康者血液中suPAR的来源可能就是这些细胞的衰老及死亡产生的。部分研究者认为肿瘤患者的suPAR可能来自肿瘤间质细胞或血管内皮细胞等，但较多部分人认为肿瘤患者的suPAR更可能来自肿瘤细胞。Holst-Hansen等给裸鼠皮下植入人乳腺癌细胞系MDA-MB23lBAG，MDA-MB-435BAG和HCTllb后，在裸鼠体内检测到人源性的suPAR(shuPAR)存在，该实验说明shuPAR是由这些肿瘤细胞系所产生的，而且血浆中shuPAR水平反映了裸鼠体内所具有的肿瘤负荷量，从而提示血浆中suPAR程度可作为监测肿瘤细胞生长或消退的一个参数。

白血病可以定义为造血干细胞失去了正常分化为成熟血细胞的能力，其本质为造血功能不受控制而出现的增殖或扩增。截止当前，人们己经研究了一系列关于人类的恶性肿瘤，其中包括结肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤、多形性胶质瘤和恶性胶质瘤以及一些肿瘤细胞系。最开始研究者们认为uPA、uPAR的表达可能只是与白血病的出血倾方面有关。对于前列腺癌、卵巢癌等的相关研究表明suPAR水平与肿瘤自身的早期转移、恶性程度及生存期等有关联，是一项有价值的预后参数。有研究发现当白血病病人经过若干疗程的化学治疗后，未达到完全缓解的AML病人的血浆中可溶性suPAR水平明显比对照组高，这一发现提示suPAR的高水平与可能与AML的耐药性有关[3]

在以往的研究中，我们普遍把关注点放在了肿瘤组织的uPAR，却很少关注血浆中的suPAR。近几年来研究发现suPAR在判断患者预后价值方面同样有重要意义，并且因其取材更为方便，使大家更为关注。我们知道白血病患者的血液是白血病细胞生存的基础环境，因而更容易从中获取suPAR，并且可用来分析肿瘤细胞分泌suPAR的水平。研究中发现，越高的suPAR水平预示对化疗越不敏感、达到完全CR率越低[4]。由此提示高水平suPAR的急性白血病患者可能会出现预后不良。但低水平的suPAR并不能提示白血病患者会对化疗反应敏感，因为还有各种方面的因素也影响着其对化疗的敏感性，如遗传因素、生物因素等。

suPAR在多种疾病的预后评估中显示出了独特的价值，且其检测简单易行，比临床上一些繁琐的评分系统更具优势。然而，suPAR用于疾病严重程度评估的标准，其具体的分层标准、分层的数值以及能否用于疾病治疗效果的监测等有很多问题尚未解决，还需更多的相关临床试验进一步探讨。

参考文献：

[1]田瑛.suPAR在宫颈癌中的临床意义及其基因靶向治疗机制的研究[D].河北医科大学,2009.

[2]路瑾.立足中国实际的骨髓瘤诊治-《中国多发性骨髓瘤诊治指南(第四版)》解读[J].中国实用内科杂志,2016,05(36):376-378.

[3]庄俊玲,汪玄,武永吉.CD138/Syndecan-1在多发性骨髓瘤免疫表型中的意义[J].中国实验血液学杂志,2005,13(6):1023-1027.

[4]BurnettA,WetzlerM,LowenbergB.Therapeuticadvancesinacutemyeloidleukemia.JClinOncol,2011,29:487-494.