白藜芦醇抗肿瘤的机制

白藜芦醇抗肿瘤的机制

刘志军刘宏泽（审校）

刘志军刘宏泽（审校）（包头医学院014000）

【摘要】肿瘤已经成为危害人类身体健康的多发病、常见病，尽管全世界各国都着力防治肿瘤，但进展缓慢，肿瘤的发病机制仍不十分明确，新出现的很多新型抗肿瘤药物虽然抑制肿瘤效果很好，但毒副作用大。白藜芦醇[2]、是广泛存在于花生、虎杖、葡萄等植物中的含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物，这种多羟基芪类物质具有广泛的生物活性、有益于人类健康的药理活性和保健功能，如抗炎抗菌、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤、免疫护肝、治疗心血管病、抗血小板凝集、植物雌激素等，由于白藜芦醇毒性很低[1]，可广泛应用于保健食品、化妆品、药物等领域，因此，在临床应用中具有很高的价值。本文主要从这几方面来综述目前白藜芦醇抗肿瘤作用的研究机制。

【关键词】肿瘤白藜芦醇机制

【中图分类号】RA【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）42-0270-02

在20世纪初，发达国家肿瘤的发病率明显升高，发展中国家在后半世纪也逐渐明显，肿瘤已经成为危害人类身体健康的多发病、常见病[8]。尽管全世界各国都着力防治肿瘤，但进展缓慢，肿瘤仍然是主要致死原因。据相关报道白藜芦醇可抑制血液、消化、生殖、呼吸等多个系统来源的多种肿瘤细胞的增殖[6],对骨肿瘤、肺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、肝癌、白血病、甲状腺癌、乳腺癌等都有治疗作用，从而在白藜芦醇的各项药理作用中抗肿瘤作用最引人注目。白藜芦醇抗肿瘤作用主要通过抑制核苷酸还原酶、抑制环氧酶COX、抑制细胞色素P450、诱导醌氧化还原酶、诱导P53、干扰肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞分化、诱导细胞凋亡等多种途径来发挥其抗肿瘤作用[7]。本文主要从这几方面来综述目前白藜芦醇抗肿瘤作用的研究机制。

1、抑制核苷酸还原酶

核苷酸还原酶与肿瘤恶性程度和细胞周期增殖密切相关，在DNA合成速率的控制步骤中起催化刺激更新作用，即核苷酸还原为相对应的脱氧核苷三磷酸盐(dNTP)，由于其在恶性细胞中与在非恶性细胞中相比，作用明显增强，使核苷酸还原酶成为癌症化学治疗的一个新靶点[9]。用白黎芦醇处理诱导期的白血病HL-60后，脱氧腺苷三磷酸和三磷酸脱氧鸟苷的浓度大大减少，有效的抑制了14C标记的胞苷结合进入早幼粒白血病细胞DNA[10]，因此白黎芦醇是一种有效的核苷酸还原酶抑制剂[11]。

2、抑制环氧酶COX

白藜芦醇作为一种肿瘤化学预防剂，在肿瘤的起始、促进、进展三个主要阶段均起抑制作用，据报道其机制可能与抗COX有关，COX能刺激促癌物质转化成有危害的遗传物质，同时，COX可催化花生四烯酸转化成前列腺素，前列腺素可降低机体免疫力，刺激肿瘤细胞的增长。

3、抑制细胞色素P450

细胞色素P450酶是一种与癌症密切相关的酶，环境中许多致癌物，例如多环芳烃能诱导机体表达CYP，并通过CYP代谢将其活化为终致癌物，并产生其致癌作用。然而白黎芦醇可通过竟争性抑制PAHs、二嗯英等与胞质芳香烃受体结合，进而抑制胞质芳香烃受体介导的细胞色素P450基因反式激活，即对致癌剂活化酶表达上调的信号转导途径起到抑制作用，选择性地抑制氧自由基产生，CYPIAI酶活性及诱癌过程。研究结果对白藜芦醇在癌症防治方面的应用无疑提供了新的思路。

4、诱导醌氧化还原酶

醌氧化还原酶可催化醌双电子还原黄素酶，对抗氧化应激过程，从而保护细胞，因此它是一种诱导Ⅱ期的重要解毒酶，在绝大部分组织醌解毒过程中，含有黄素的醌类还原酶起着重要作用，这些解毒酶的转录是通过抗氧化剂诱导的。白黎芦醇对肿瘤具有抗起始活性而能够抗氧化、抑制自由基、抗突变，诱导II期解毒酶生成，进而把致癌性的异生素共扼成无活性的化合物，再通过新陈代谢作用将其排除，虽然白黎芦醇可以抑制CYP基因的反式激活，但对抗氧化剂诱导的解毒酶转录无抑制作用，所以白黎芦醇是一种解毒酶的诱导剂，有价值的化学预防剂，而不会抑制解毒酶的产生。

5、诱导P53

大约50%以上人类恶性肿瘤与P53蛋白功能的丢失或突变有关，P53蛋白对凋亡非常重要，P53功能或表达的缺失可提高肿瘤形成的几率，因此，P53是最重要的肿瘤抑制因子之一。白黎芦醇诱导的凋亡只发生在表达野生型P53的细胞，由于细胞类型不同，白黎芦醇通过依赖P53的途径诱导细胞凋亡，也可以通过非依赖P53途径诱导细胞凋亡[18]。Dong等人提出白黎芦醇抗肿瘤活性的分子机制，可能是通过P38激酶介导的P53活化和诱导凋亡及细胞外信号调控的蛋白激酶(ERKs)所致，而P53活化和凋亡又依赖于ERKs和P38激酶的活性，P53的磷酸化位点丝氨酸15对P53的下调、稳定和功能的活化都起着关键的作用。

6、干扰肿瘤细胞生长

白黎芦醇是一种天然的抗氧化物，在体内可与金属离子发生作用，催化氧化降解DNA。国外许多学者认为，白黎芦醇将癌细胞阻滞在S期，抑制DNA合成而抑制肿瘤细胞生长。也有文献报道，白黎芦醇对细胞周期发挥作用主要针对G1一S期和S一G2期，诱发细胞周期的阻滞。白藜芦醇阻滞细胞周期的时相因不同的肿瘤细胞而不同，其可能的机制一方面是诱导半胧氨酸蛋白酶Caspase一3的激活，分解DNA修复酶(Poly一A聚合酶),另一方面是清除RNA还原酶的酪氨酞基，抑制RNA还原酶及DNA聚合酶的活性,降低DNA的合成能力,达到抑制细胞增殖的作用。

7诱导肿瘤细胞分化

人早幼粒细胞在正常培养条件下HL-60会无限增殖，通过对HL-60细胞分化体系的模型研究,发现白藜芦醇抑制掺入的3H-胸腺嘧啶，同时引起巨噬细胞和粒细胞减少,这表明白藜芦醇能诱导人早幼粒白血病细胞向非增殖表型分化,从而证明白藜芦醇在肿瘤发展阶段亦有明显抑制作用[28]。目前的研究认为,白藜芦醇能有效地动员肿瘤细胞的细胞周期从G1-G0期进入S期是诱导肿瘤细胞分化的可能机制，因为细胞DNA在S期进行解旋复制,在这过程中如果大量细胞堆积于S期,使DNA重排、碱基配对和复制发生错误的几率增加,从而导致基因表型改变,整个细胞的分化。

8诱导细胞凋亡。

我们知道，肿瘤的发生、发展与细胞过度增殖和细胞凋亡的速度过慢有关，细胞凋亡又对肿瘤的发生、发展起到负调控作用。研究表明，白黎芦醇可诱导肺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞凋亡。其机制可能与多种凋亡途径有关，包括影响Bcl-2家族，Fas-FasL途径，p53触发及经线粒体介导等.例如，（1）白藜芦醇通过抑制启动子的活性，使生存素的表达量下调，稳定性降低，蛋白小体降解增强，已有报道证实白藜芦醇能诱导成熟T细胞中生存素的下调，这一结果在感染有淋巴病毒1的T细胞中已得到验证[17]，（2）白藜芦醇能抑制抗凋亡蛋白，例如白藜芦醇能下调非霍奇金淋巴瘤中抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-x(L)的表达。（3）白藜芦醇具有抗炎、抗癌和抗增殖等多种效应，归功于其干扰NF-κB活性的特性，Nakayamaetal等[13]人研究发现白藜芦醇能够上调MH7A细胞中Sirtuin1mRNA的表达，并通过Sirtuin1抑制诱导细胞凋亡、

抑制caspase3或caspase9活性和线粒体损伤，通过FOXO或NF-κB调节凋亡相关基因的转录。（4）相关报道证实白藜芦醇干

扰细胞中的信号主要是通过两个关键的存亡级联通路(PI3K/AKT通路和MAPK通路)。例如:白藜芦醇能阻滞鼠JB6表皮癌细胞中表皮生长因子(EGF)所诱导的PI3K和AKT活性从而抑制细胞转录。（5）白藜芦醇能阻滞紫外灯作用下的宫颈癌细胞中MAPK通路，从而抑制肿瘤细胞增殖。（6）相关报道称白藜芦醇通过抑制热休克蛋白HSP70的表达来促进细胞凋亡,而HSP70在多种恶性肿瘤中表达都高,发挥着抗凋亡的作用。由此可见,白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡机制在不同细胞系中可能不尽相同,白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡的作用是可以肯定的。

结语

白黎芦醇是一种天然的植物补体,无毒副作用,比传统的合成抗肿瘤化疗药物优越，而且越来越多的体内、外试验都已证实该药抗肿瘤有效，特别是信号通路方面表现为多靶点，多途径，但白藜芦醇的抗癌防癌作用机制复杂,对不同肿瘤或同一肿瘤不同细胞株的作用机制各异，不同类型的癌细胞对白藜芦醇的敏感性也各不相同，可能与不同类型细胞的细胞周期分布差异、信号传递方式有关，因此,将其作为药物应用于临床还任重道远，还需要我们对其抗癌防癌作用机制进行深入研究，将有望成为新一代的抗肿瘤药物，同时也为我国中草药的抗肿瘤药物的开发提供了依据[6]，由于核转录因子NF-κB几乎参与白藜芦醇各种药理作用，对其深入研究有望成为突破白藜芦醇抗肿瘤机制的重要切入点。

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