对比静脉注射左西孟旦和多巴酚丁胺治疗急性失代偿性心力衰竭的有效性和安全性的Meta分析

对比静脉注射左西孟旦和多巴酚丁胺治疗急性失代偿性心力衰竭的有效性和安全性的Meta分析

张玉杰1姚亚丽2

1.兰州大学第一临床医学院甘肃省兰州市730000；2.兰州大学第一医院心内科730000

摘要：目的系统、全面评价左西孟旦注射液对比多巴酚丁胺治疗急性失代偿性心力衰竭（ADHF）的疗效和安全性。方法：通过检索cochrane、pubmed、embase、中国知网和万方等数据库，搜集左西孟旦注射液和多巴酚丁胺注射液治疗急性失代偿性心力衰竭的随机对照试验（RandomizedControlledTrials）RCTs，执行时间更新至2016年12月。根据纳入研究进行RCTs的筛选、提取相关信息，并依据cochrane偏倚风险评估工具评估纳入RCTs的偏倚风险后，制作偏倚风险图及偏倚风险总结图，采用REVMAN5.3软件进行Meta分析，利用漏斗图进行发表偏倚的评价，利用GRADEpro进行证据质量的分级。结果共纳入23个研究，共2194例患者。Meta分析显示：（1）有效性方面：治疗前，LVEF没有差异﹝MD=-0.16，95%CI：（-0.72，0.40），P＞0.05﹞；治疗后，左西孟旦组较多巴酚丁胺组LVEF有明显的上升﹝MD=2.51，95%CI：（1.47，3.55），P＜0.00001﹞。（2）安全性方面：左西孟旦与多巴酚丁胺的不良反应差别不大（OR=0.90，95%CI：（0.71，1.14），P＞0.05）。结论：左西孟旦与多巴酚丁胺相比，能明显改善患者临床症状，提高急性失代偿性心力衰竭患者的LVEF，且不良反应两者差别不大。由于纳入的研究质量普遍不高，需更多后续研究进一步证实。

关键词：左西孟旦；多巴酚丁胺；急性心力衰竭；有效性研究；安全性；Meta分析

【Abstract】ObjectiveTheefficacyandsafetyoflevosimendaninjectioninthetreatmentofacutedecompensatedheartfailurewithdobutaminewasevaluatedinasystematicandcomprehensiveway.MethodsThroughtheretrievalofPubMed，EMbase，Cochrane，WangfangandCNKIdatabaseforrandomizedcontrolledtrials（RCT）aboutintravenouslevosimendananddobutamineforthetreatmentofacutedecom-pensatedheartfailure（theexecutiontimeisupdatedtoDecember2016）.AccordingtothescreeningofRCTsthenextractedtherelevantinformation，andtoassesstheriskofinclusionofRCTsbasedonthecochranebiasriskassessmenttool，theriskofbiasandthesummaryoftheriskofbiasweremade.Meta-analysiswascarriedoutusingREVMAN5.3software，thepublicationbiaswasevaluatedbyusingfunnelplot，andGRADEprowasusedtoclassifytheevidencequality.ResultsThereweretwenty-threestudiesand2194patientstomeettheinclusioncriterion．Meta-analysisshowedthat：（1）thevalidityLVEFbetweentwobeforetreatmenthadnodifference〔MD=-0.16，95%CI：（-0.72，0.40），P>0.05〕；butafterthetreatment，thelevosimendangrouphadsignificantlymoreincreasedontheLVEFthanthedobutaminegroup〔MD=2.51，-95%CI：（1.47，3.55），P<0.00001〕.（2）thesafety：theleosimendangroupandthedobutaminegrouphadnoobviousdifferenceontheadverseeffect〔OR=0.90，95%CI：（0.71，1.14），P>0.05〕．ConclusionLevosimendancomparedwithdobutamine，cansignificantlyimprovetheclinicalsymptomsandimprovethepatientswithacutedecompensatedheartfailureLVEF，butbothontheadverseeffecthadn'tsignificantlydifferent．Duetothequalityofthestudyisgenerallynothigh，Morefollow-upstudytobefurtherconfirmed.

背景

急性失代偿性心力衰竭（ADHF）是由于急性病变引起的或者是在慢性心衰的基础上，出现心排量明显减低，组织器官灌注不足和急性淤血综合征，来势迅猛，病情进展迅速，预后差，病死率高，对于临床一线的医生来说，处理棘手。面对这样的挑战，在改善血流动力学方面，传统的正性肌力药物（包括洋地黄、β-受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂）显得束手无策。其中K-M生存曲线表明，米力农相对于安慰剂，明显降低（尤其是缺血性心肌病的患者）存活率，β-受体激动剂长期使用增加死亡率等。此时就迫切需要一种药物既能在短期内改善症状和血流动力学参数，且无严重的不良反应。左西孟旦作为一种新型的钙增敏剂，它主要与肌钙蛋白C相结合，这样可以提高钙肌丝反应性，心肌收缩力得到增强，而钙离子内流不是通过膜去极化导致的，所以不增加细胞内钙的浓度，既增强了心肌的收缩力，同时又不增加心肌的耗氧量。其它的主要表现包括：①心肌保护作用和抗心肌凋亡作用②扩血管作用③降低心衰患者肿瘤坏死因子α、白介素6、B型脑利钠肽（BNP）和脂质过氧化物丙二醛④左心室舒张功能的改善[1]。左西孟旦在改善血流动力学方面明显优于多巴酚丁胺已由LiDO研究证实，而且不良反应方面差异无统计学意义。左室射血分数（LVEF）是评价心功能的一项重要指标，简单，易获得，故将其作为主要观察指标。左西孟旦作为一种新型的心衰治疗药物，广泛应用于国外，并取得了良好疗效，而国内应用尚处于尝试阶段。本文旨在通过循征医学的思想、原理和方法，对国内外已有的ADHF的治疗情况（左西孟旦VS多巴酚丁胺）做一客观评价，从而为临床提供参考。

1资料与方法

1.1检索策略：本文检索了Cochrane、Pubmed、Embase、中国知网和万方等数据库，搜集左西孟旦注射液和多巴酚丁胺注射液治疗急性失代偿性心力衰竭的随机对照试验（RandomizedControlledTrials）RCTs，执行时间更新至2016年12月。英文数据库的检索策略以pubmed为例：

#1（HeartFailure[Mesh]）OR（CardiacFailure）OR（HeartDecompensation）OR（Decompensation，Heart）OR（HeartFailure，Right-Sided）OR（HeartFailure，RightSided）OR（Right-SidedHeartFailure）OR（RightSidedHeartFailure）OR（MyocardialFailure）OR（CongestiveHeartFailure）OR（HeartFailure，Congestive）OR（HeartFailure，Left-Sided）OR（HeartFailure，LeftSided）OR（Left-SidedHeartFailure）OR（LeftSidedHeartFailure）；

#2（simendan[SupplementaryConcept]）OR（（（4-（1，4，5，6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl）phenyl）hydrazono）propanedinitrile）ORLevosimendanOR（OR-1855）ORdextrosimendanOR（OR1259）OR（OR-1259）；

#3（Dobutamine[Mesh]）OR（JusteBrandofDobutamineHydrochloride）ORDobujectOR（PisaBrandofDobutamineHydrochloride）OR（DobutaminFresenius）OR（FreseniusBrandofDobutamineHydrochloride）OR（DobutaminHexal）OR（HexalBrandofDobutamineHydrochloride）OR（DobutaminSolvay）OR（SolvayBrandofDobutamineHydrochloride）OR（ratiopharmBrandofDobutamineHydrochloride）OR（DobutaminaInibsa）OR（InibsaBrandofDobutamineHydrochloride）OR（DobutaminaRovi）OR（RoviBrandofDobutamineHydrochloride）OR（BoehringerIngelheimBrandofDobutamineHydrochloride）OR（DobutamineHydrobromide）OR（Hydrobromide，Dobutamine）OR（DobutamineHydrochloride）OR（Hydrochloride，Dobutamine）OR（DobutamineLactobionate）OR（Lactobionate，Dobutamine）OR（DobutamineTartrate）OR（Tartrate，Dobutamine）OR（Dobutamine，（-）-Isomer）OR（Dobutamine，Phosphate（1：1）Salt（+）-Isomer）OR（Dobutrex）OR（LillyBrandofDobutamineHydrochloride）OR（EliLillyBrandofDobutamineHydrochloride）OR（KendrickBrandofDobutamineHydrochloride）OR（DobutaminePhosphate（1：1）Salt，（-）-Isomer）OR（Dobutamine（+）-Isomer）

#4（#1AND#2AND#3）；#5：randomizedcontrolledtrial[PublicationType]，#6：randomized[Title/Abstract]，#7：placebo[Title/Abstract]）；#8（#5AND#6AND#7），#9（#4AND#8）

中文检索策略，以中国知网为例：（（主题：（左西孟旦）+主题：（左西孟旦注射液））*（（主题：（多巴酚丁胺）+主题：（多巴酚丁胺注射液））*（心力衰竭）+主题：（急性失代偿性心力衰竭））

1.2一般资料

1.2.1研究类型

对所有静脉注射左西孟旦和多巴酚丁胺治疗ADHF的随机对照试验进行纳入，无论是否隐藏分配或采用盲法。

1.2.2研究对象

纳入经临床诊断为ADHF并需要治疗的患者（纽约心功能Ⅲ-Ⅳ级），其诊断标准应符合NYHA（美国心脏病协会）制定的诊断标准。排除标准：（1）年龄＞18岁者；（2）患有单纯严重瓣膜狭窄（主动脉瓣左房室瓣）、急性冠脉综合征、急性心肌梗死、脑血管意外、心源性休克、肥厚性心肌病、缩窄性心包炎；（3）严重的肝、肾功能衰竭或多脏器功能衰竭；（4）急慢性感染性疾病；（5）未控制的甲状腺疾病；（6）3个月内曾参加其他临床研究者；（7）对试验用药物过敏或禁忌者。

1.2.3干预措施

试验组给予静脉注射左西孟旦，对照组给予静脉注射多巴酚丁胺，合并用药或伴随用药：利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β-受体阻滞剂等。

1.2.4结局指标

①治疗前、后LVEF的变化②不良反应的发生率

1.3资料提取

阅读全文后进行资料提取，内容包括试验组和对照组的样本量，分配隐藏及随机序列产生的实施及过程，研究的条件，研究对象的各项基本特征，观测指标，干预的措施，随访的持续时间，每个主要结局的数据是否进行了完整的报告，其中包括失访及退出的人数、失访原因及处理办法，统计学方法。如果有多组数据的RCT时，仅提取与本文相关的对照组与试验组。

1.4资料分析方法

采用REVMAN5.3软件进行资料分析。二分类变量以相对危险度（RR）或比值比（OR）作为合并统计量，并计算合并统计量的95%可信区间（95%CI）。纳入研究结果间的异质性大小主要采用卡方检验进行处理，若P≧0.1和I2≤50%，则提示各研究存在异质性的可能小，即同质性较好，采用固定效应模型进行数据统计分析，若P<0.1，I2>50%，提示各个研究之间存在统计学异质性，首先应分析造成异质性来源，并采用亚组分析方法探求异质性的影响因素。若亚组分析未能找到异质性来源，需要进行敏感性分析。如果纳入研究各亚组间存在统计学异质性而临床差异无统计学意义时，则数据的合并与分析可采用随机效应模型。如果各研究间存在明显的异质性，或者当临床试验提供数据不足时，则都只对其进行描述性分析。发表偏倚的评价可以用漏斗图进行判断，证据质量的分级可以利用GRADEpro判断。

2结果

2.1纳入文献的情况：初检出相关文献共294篇，其中中文180篇，英文114篇。首先，通过EndnoteX6剔重后获得文献186篇；其次，通过阅读标题和摘要后排除122篇；最后通过仔细阅读全文，共选入与本文相关的研究23篇，其中英文4篇，中文19篇，其流程图如图1所示；纳入患者的一般情况见表1。

2.2对纳入的23项研究的偏倚风险评价

利用Revman制作偏倚风险总结图和偏倚风险图对23项研究进行偏倚风险评价，并制作漏斗图判断发表偏倚。

结论从图2可以看到单项研究的发表偏倚，其中贾秀丽、张宇辉、史沛霞这三篇文章的发表偏倚可能性较大。从图3可以看出大部分研究在这七个环节的评价中所占的比重以低风险居多（多数超过50%），表明大部分信息来源于低偏倚风险的研究，而来源于高风险研究的信息的比例极少，不足以对总的结局产生明显的影响，故总体的偏倚可能性较小。图4中：中间的竖线是合并的OR值，各个研究基本分布在这条竖线的两侧，大样本研究集中的分布于图形的上方，小样本研究集中的分布于图形的下方，图中95%的点落在可信区间内，提示各研究间存在异质性的可能性小，表明发表偏倚存在的可能性小。

2.3Meta分析的结果

2.3.1治疗前LVEF的比较

其中12个研究报告了ADHF患者治疗前的LVEF，统计学异质性检验结果提示各研存在统计学异质性的可能性小（P=0.63，I2=0%），选择固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组在治疗前LVEF的差异无统计学意义（MD=-0.16，95%CI：（-0.72，0.40），P＞0.05，见图5）。

2.3.2治疗后LVEF的比较

其中12个研究报告了ADHF患者治疗后的LVEF，统计学异质性检验结果提示各研存在轻度统计学异质性（P=0.04，I2=47%），先对纳入研究的数据、提取方法进行检查，数据及提取方法正确，故分别对①年龄、②发表年代、③疗程④治疗剂量进行亚组分析。一：年龄≤75岁的异质性检验结果（P=0.77，I2=0%），年龄＞75岁的异质性检验结果（P=0.007，I2=64%，见图6）；二：2014年以前发表的异质性检验结果（P=0.15，I2=36%），2015年以后发表的异质性检验结果（P=0.04，I2=60%见图7）；三：疗程≤24小时的异质性检验结果（P=0.13，I2=51%），疗程＞24小时的异质性检验结果（P=0.07，I2=46%，见图8）；四：左西孟旦给予负荷量的异质性检验结果（P=0.03，I2=52%），左西孟旦未给予负荷量的异质性检验结果（P=0.37，I2=0%），以年龄为例，只有两组研究均无异质性，合并两组后出现异质性，才能考虑年龄为异质性来源之一，结合四个亚组的结果，尚不能认为①年龄、②发表年代、③疗程④治疗剂量为异质性来源，故对治疗后LVEF进行敏感性分析，结果显示，图5未进行敏感性分析，统计学异质性检验结果（P=0.04，I2=47%），（MD=2.51，95%CI：1.47-3.55，P＜0.05），图9为剔除史沛霞这篇文献（在后面的讨论中重新阅读该文章，评价了其质量和偏倚，详见后面的讨论部分）后的统计学异质性检验结果（P=0.21，I2=25%），（MD=2.84，95%CI：2.02-3.66，P＜0.05），虽然合并的效应量无明显变化，但异质性明显下降，表明史沛霞这篇文献为异质性来源之一，剔除该文献，这11个研究报告了两组急性失代偿性心力衰竭患者治疗后的LVEF，统计学异质性检验结果提示各研究无明显的统计学异质性（P=0.21，I2=25%），选择固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组在治疗后LVEF的差异有统计学意义（MD=2.84，95%CI：2.02-3.66，P＜0.05，见图9）。

4讨论

一、研究主要结论概述：

本研究采用系统评价/Mate分析的方法，对比了左西孟旦注射液和多巴酚丁胺注射液治疗ADHF的有效性和安全性。研究结果显示：在改善ADHF患者的LVEF值方面，左西孟旦与多巴酚丁胺差异有统计学意义，即相对于多巴酚丁胺，左西孟旦可明显改善急性失代偿性心力衰竭（ADHF）患者的症状，并且可明显提高ADHF患者的左室射血分数（LVEF），而在不良反应发生率方面两者差异不明显，值得在临床上进一步推广。

二、临床适用性：

目前治疗ADHF的主要方法包括药物治疗和机械辅助装置的使用。药物治疗为正性肌力药物、静脉使用利尿剂、血管扩张药，但存在较多的不良反应，且效果不明显。而机械辅助装置的发展及应用是在治疗ADHF的过程中应运而生的，其中包括：体外膜肺氧合器（ECMOs）、临时经皮机械循环支持装置、植入性左心辅助装置和主动脉内球囊反搏。而治疗HF的另一种措施是心脏移植，但合适供体的缺乏、长时间的等待、昂贵的费用、患者的年龄以及缺血性心肌病的并发症等诸多因素，对大多数患者来说，心脏病移植并不是首选及最佳的治疗方法。虽然器械治疗在一定程度上解决了药物无法解决的问题，但在我国，对于大多数患者来说，器械治疗的有创性、价格昂贵、医疗资源的匮乏，术者的经验等诸多因素，仍然在一定程度上限制了器械治疗在急性失代偿性心力衰竭中的应用[25]。故对于临床一线的心内科医生来说，左西孟旦不失为一种新的选择，值得在临床上进行推广。

近年来，左西孟旦在治疗ADHF上取得了良好的效果，且已被LIDO研究所证实，但有关左西孟旦的一些循证医学证据太少，而本文旨在寻找更多的循证医学证据，使更多的ADHF患者获益。

三、研究的局限性：

本研究纳入的RCTs的质量普遍较低：主要体现在以下几个方面：①部分研究在随机序列的产生方面不加描述，比如是使用电脑随机数生成器、随机数字表，还是掷骰子、抛银币、抽签等，还是使用密封的卡片、信封，甚至有研究描述了错误的研究方法，比如以就诊顺序、就诊时间等作为随机序列产生的方法，从而造成了偏倚，对整体结果产生一定的影响，导致研究的可信度降低；②部分研究对分配隐藏实施的细节未提及，甚至在部分研究中研究者和受试者可能预测到分配的结果，比如无法做到随机分配，或者分配的信封无合适的保障（如没有密封、透明）等等，产生单项研究的偏倚，且可能夸大药物的治疗效果；③部分研究使用盲法或部分盲法，会影响本研究结果的真实性，导致实施偏倚；④大部分研究未对研究结局进行盲法评价，导致了测量偏倚，会影响本研究结果的真实性；⑤部分研究未完整报告结局指标，对于退出或失访人数、原因、处理不加报告，造成研究结果的可信度减低⑥在对比左西孟旦和多巴酚丁胺治疗急性失代偿性心力衰竭后LVEF变化时，得到统计学异质性检验结果（P=0.04，I2=47%），（MD=2.51，95%CI：1.47-3.55，P＜0.05），提示存在中度异质性，对其进行亚组分析，结果年龄、发表年代、疗程、剂量均非异质性来源，故进行敏感性分析，剔除史沛霞这篇文献，得到的统计学异质性检验结果（P=0.21，I2=25%），（MD=2.84，95%CI：2.02-3.66，P＜0.05），虽然合并的效应量无明显变化，但异质性明显下降，表明史沛霞这篇文献为异质性来源之一，对其进行重新阅读，评价其质量和偏倚，结果发现：该文献在随机序列的产生、分配隐藏、盲法、研究结局盲法评价、结局数据的完整性等多个环节未加描述，且可能存在与特定研究设计相关的潜在偏倚，故剔除该文献，重新进行Meta分析。⑦本研究使用的是Revman软件，无法对漏斗图进行量化，故主观性强，不客观，故存在偏倚的可能性较大；⑧本研究虽然检索了国外的三大数据库，但纳入的英文文献较少，大部分以国内文献为主，发表偏倚的可能性较大；⑨因研究纳入的数量较少，药物不同的剂量、给药途径以及疗程对于结局的影响，在数据合并时并未充分考虑；上述这些都可能会影响本研究的论证强度，故需要更多的多中心、双盲、随机试验去进行一步证实。

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