新型超长效支气管扩张剂——茚达特罗

新型超长效支气管扩张剂——茚达特罗

何乐伟1戴路明2（通讯作者）

何乐伟1戴路明2（通讯作者）

（1昆明市第一人民医院呼吸二科云南昆明650034）

（2昆明医科大学第一附属医院呼吸二科云南昆明650032）

【摘要】茚达特罗是一种新型超长效β2受体激动剂。大量的临床前试验及临床试验证实茚达特罗起效迅速，在体内5min即可产生支气管舒张作用，支气管舒张作用持久，作用持续时间长达24h，每日只需用药一次即能良好控制慢性阻塞性肺疾病患者呼吸困难症状，改善肺功能及健康状况，减少使用急救药物及AECOPD的发生。此外，茚达特罗引起的全身不良反应少，程度轻，安全性和耐受性好，为治疗慢性阻塞性肺疾病提供了一个新的选择。

【关键词】茚达特罗β2受体激动剂慢性阻塞性肺疾病

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）50-0073-02

慢性阻塞性肺疾病是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，严重影响患者的生命质量，其患病率、致残率及病死率均较高，并给家庭及社会带来沉重的经济负担[1]。茚达特罗(indacaterol，QABl49)是Novartis公司研发的一类新型超长效β2受体激动剂。2009年9月该药的Ⅲ期临床试验结果显示：茚达特罗起效快，作用持续时间长，吸入茚达特罗后5min至24h，FEV1较安慰剂组明显增加。印达特罗还可减少肺过度充气，明显改善吸气容积和运动耐受力[4]。2012年7月印达特罗已在我国批准上市。该药每日只需吸入一次就能明显改善患者的肺功能和喘息症状，安全性和耐受性好，可成为COPD和哮喘治疗的新选择[5]。

1药理学特性

1.1茚达特罗的化学结构

茚达特罗的分子结构是从卡莫特罗的基础上发展而来的，其分子结构有别于现有的LABA，拥有类似福莫特罗的高效能头部基团（8-羟基1H喹啉2酮），因而起效迅速，其尾部基团5[(R)2(5，6—乙基-茚-2-基氨基-1一羟基乙基)]较沙美特罗更紧凑、更短，不能自由旋转，因而不会影响细胞膜的液态有序性，可提高受体效能，尾部的乙基基团使其有长效和速效的特点。在生理情况下，印达特罗多为两性离子，较阳离子（沙美特罗）或阴离子的脂质分布速率更高[6]。其化学结构如图1[7]。

化学名称为5一{(1R)-2-E(5，6—乙基-2，3-Z．氢-1H-茚满-2-基)氨]-1-羟基乙基}-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。

图1[7]茚达特罗的化学结构

1.2茚达特罗的药效学特征：

1.2.1亲脂性与β2受体选择性

沙丁胺醇为亲水性药物，高浓度药物可迅速分布于气道粘液层，并穿透上皮细胞，与气道平滑肌细胞β2受体结合，因此起效速度快；福莫特罗为半亲水、半亲脂药物，也可与β2受体迅速结合，起效速度快，有因其具有亲脂性，可以穿入气道平滑肌细胞膜的脂质双分子层，留存在细胞膜中持续发挥作用，也具有长效特点；沙美特罗为亲脂性药物，与脂质双分子层结构细胞膜存在结合-解离的动态过程，缓慢从细胞膜释放并与受体结合，因此起效缓慢而作用时间长。印达特罗与沙美特罗脂水分配系数相当，有相似的亲脂性，但印达特罗与脂筏的亲和力是沙美特罗的2倍，可与脂筏区的β2受体结合更长久，并缓慢释放。

1.2.2支气管扩张作用

茚达特罗的药理学效应是通过活化细胞内腺苷酸环化酶，催化腺苷三磷酸转化为环腺苷酸，进而松弛呼吸道平滑肌。吸入印达特罗时局部作用于肺部，进而舒张支气管。在离体人支气管、豚鼠气管和多个动物模型体内研究中，印达特罗均被证实有松弛支气管平滑肌作用，进而舒张支气管[4]。

1.2.3抗炎作用

β2受体激动剂通过兴奋β2受体，舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和噬碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放，降低微血管的透气性、增加气道上皮纤毛的摆动，兼有舒张支气管及抗炎作用。福莫特罗、沙美特罗等均具有不同程度抗炎作用。关于茚达特罗的抗炎作用也有相关报道。在离体培养的人肥大细胞中，茚达特罗能抑制IgE所诱导的肥大细胞脱颗粒现象，包括释放组胺、白三烯和前列腺素D2，并且与异丙肾上腺素和福莫特罗相似，茚达特罗显示了对肥大细胞的完全激动作用，而沙美特罗只有部分激动作用。在β2受体阻滞剂ICIIl8551存在的情况下，这种抑制作用大大降低。

1.3茚达特罗药代动力学特点

1.3.1药物的体内过程

印达特罗单次或重复吸入给药后达到血清峰浓度的中位时间接近15min，在吸入印达特罗后绝对生物利用度为43%～45%。每日1次重复给药后，血清中印达特罗的浓度增加，12～14d达到稳态。在对635例COPD患者进行的双盲、对照临床试验中，分别用50、100、200和400ug／d剂量的茚达特罗维持治疗7d，在给药第1天和第7天分别测量其血、尿药物浓度，结果显示各给药组血药浓度分别在15min～1h达最高值。

1.3.2起效时间与作用持续时间

大量的临床前期研究证实印达特罗快速起效，作用持续时间长在于其生化结构。Naline等报道了在茚达特罗的Ⅲ期临床试验中，每日用药一次即可明显改善COPD患者的肺功能，缓解喘息症状，且它缓解支气管舒张的作用在给药后5min即可显现，这与其血药浓度达高峰时间是一致的。印达特罗起效迅速而作用持久。

2茚达特罗的临床疗效评价

多项随机和多中心临床研究结果表明，印达特罗可以显著改善中重度COPD患者的肺功能，每日1次吸入150或300ug，12周后FEV1较安慰剂组显著。印达特罗改善肺功能的作用较其他β2受体激动剂更明显，或与噻托溴铵相似[4]。

茚达特罗起效快(5min即可起效)，作用持续时问长24h后仍能观察到明显的支气管舒张效应)，疗效好，安全性高。对于哮喘患者，茚达特罗200ug／d可以作为临床治疗的合适剂量，既能达到良好治疗效果，又能最大程度减少不良反应的发生[8]。

3茚达特罗的安全性和耐受性

Chapmanetal[13]一项研究持续时间超过6个月，对4000多名中重度气流受阻的COPD患者进行数据分析，使用长效支气管舒张剂印达特罗与使用安慰剂患者一致，不增加心脑血管系统的不良反应。β2受体激动剂的不良反应主要通过作用于呼吸系统以外的β2受体引起的，包括作用于骨骼肌β2受体引起的肌震颤，高血糖、低血钾，作用于心肌β2受体引起的心悸、心动过速，外周血管扩张引起的头痛等，且大量的研究证实β2受体激动剂的不良反应发生率有剂量相关性。

总的来说，茚达特罗安全性好和耐受性好，不良反应少，反应轻微，无严重不良反应的发生。

参考文献

[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾诊治指南（2013年修订版）.中华结核呼吸杂志，2013，36（4）：255-264.

[2]朱敏立，蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病经济学研究进展.国际呼吸杂志，2008,28（21）：1333-1336.

[3]戴璐，白春学.新型超长效β2受体激动剂印达特罗.中华结核呼吸杂志，2012，35（12）：957-958.