同型半胱氨酸与老年期痴呆

同型半胱氨酸与老年期痴呆

王岱岱

王岱岱(浙江省永康市红十字会医院内科321300)

【中图分类号】R749【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）02-0309-02

同型半胱氨酸（Hcy）存在于血浆中是蛋氨酸去甲基后形成的一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸循环的重要环节和中间代谢产物。目前认为其受遗传、年龄、营养、疾病等多种因素的影响。高同型半胱氨酸血症（Hhcy）即指在多种因素影响下Hcy代谢失去平衡，血浆浓度明显升高。1967年McCully首次在一患儿尸检中意外发现Hcy在动脉粥样硬化发病中有着重要作用。经过多年的研究，人们发现Hhcy与多种疾病存在密切关系。有多项研究表明老年期痴呆患者Hcy水平明显高于对照组[1]，并认为Hhcy是痴呆的一个独立因素[2]。本文就Hcy在体内代谢过程、Hhcy导致老年期痴呆可能的机制及相关研究成果做一简要综述。

1Hcy的代谢及影响因素。

1.1Hcy的代谢途径

Hcy是来源于饮食摄入的蛋氨酸，是蛋氨酸循环的重要环节及中间代谢产物，其肝肾为主要代谢途径，70%由肾脏排出。细胞内Hcy由蛋氨酸去甲基后形成，生成后通过3个途径代谢，（1）再甲基化：Hcy在维生素B12的辅助下从N5-甲基四氢叶酸获得甲基，在蛋氨酸合酶（MS）的作用下生成蛋氨酸。（2）转硫化：Hcy在维生素B6的辅助下由胱硫醚β-合成酶（CβS）催化缩合成胱硫醚及水。(3)直接释放到细胞外液，形成一定的血浆浓度。任何因素导致MS、CβS、维生素B12、维生素B6及叶酸的缺乏及蛋氨酸的异常均可至Hhcy[3]。

1.2导致Hhcy的因素

任何可影响其合成及代谢途径的因素均可导致Hhcy。其主要因素有：（1）遗传因素主要为胱硫醚合成酶及MTHFR活性减低所致。（2）营养因素Hcy代谢中维生素B12、维生素B6及叶酸的缺乏所致。目前认为过于肥胖，长期饮酒，吸烟，喝咖啡及饮食中蛋氨酸含量过高均可导致Hhcy。（3）药物抗癫痫药、避孕药等可导致一过性升高。（4）疾病慢性肾功能不全、高脂血症、恶性肿瘤、2型糖尿病、感染、甲状腺功能低下、自身免疫性疾病、器官移植等。(5)年龄及性别因素Hcy随着年龄的升高而升高，且男性大于女性。女性绝经其后Hcy水平明显升高。

1.3的检测及参考值

其检测方法有离子光谱法、毛细血管电泳法、酶免疫分析法等多种，目前多用荧光偏振免疫分析法和高效液相色谱法。参考值由于检测方法不同存在一定差异，目前普遍接受的参考值为正常人5-15.9μmol／L，Kang研究中认为轻中重血浆Hhcy的标准分别为：16～30μmol／L，30～100μmol／L，和＞100μmol／L。张艳等[4]的研究中40-70岁正常人群Hcy10.2±2.4μmol／L，蔡志友等[5]的研究中55-80岁正常人群为15.72±2.38μmol／L，其差异考虑是由于年龄的影响。

2老年期痴呆的定义及常见病因

2.1老年期痴呆是指发生在老年期的智能障碍，最常见的是阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)和血管性痴呆(vasculardementiaVD)。阿尔茨海默病，又叫老年性痴呆，是老年人最常见和最重要的原因不明的进行性、不可逆性神经元变性疾病。血管性痴呆(VD)是因脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，是仅次于AD的第2位常见的痴呆。

2.2痴呆的常见病因

（1）CNS变性疾病50％～60％由AD所致。其他原因包括：路易小体(Lewybody)痴呆(DLB)；亨廷顿(Huntington)舞蹈病；帕金森(Parkinson)痴呆综合征等。（2）脑血管病30％的痴呆由多发性脑梗死和腔隙性脑梗死所致，其次为皮质下动脉硬化性脑病(Binswanger’s病)和脑淀粉样变性血管病。（3）中枢神经系统感染常见单纯疱疹病毒脑炎；亚急性硬化性全脑炎(SSPE)等。（4）缺氧和中毒性脑病窒息、麻醉意外、心跳骤停所致的缺氧性脑病；一氧化氮中毒脑病、乙醇中毒脑病等。（5）其他原因代谢性脑病；颅内压增高综合征；颅脑外伤；神经系统遗传病、黑蒙性痴呆、结节性硬化等。

3Hhcy导致老年痴呆可能的机制

3.1Hhcy导致脑血管病变

3.1.1Hhcy对血管内皮的损伤（1）Hcy在体内可自身氧化，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基，削弱机体抗氧化保护机制，导致整个细胞丧失活性。（2）Hcy损害内皮依赖性舒张功能并使内皮细胞表型发生改变。干扰纤溶酶原激活物的结合位点。（3）Hcy具有炎性刺激作用，可刺激内皮细胞产生多种细胞因子及生长因子损伤内皮细胞，如白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子等。(5)Hhcy情况下，Hcy的代谢产物同型半胱氨酸硫内脂(HTL)具有毒性作用。Sauls等[6]认为Hcy通过氧化应激机制导致血管内皮细胞凋亡。Tyagi等[7]发现不同浓度Hcy刺激微VECeNOSmRNA的表达随Hcy浓度的增高而降低。

3.1.2Hhcy刺激血管平滑肌细胞的增生Hcy可直接诱导血管RASMC增殖。与fos基因、ras基因、促有丝分裂原、促丝裂素激酶等均有关。并通过信号转导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能。

3.1.3Hcy致血栓作用Hcy促进血栓调节因子的表达，激活蛋白激酶C和凝血因子Ⅶ，V，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板黏附和聚集。

3.1.4脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：Hcy可促进脂质沉积于动脉壁，使泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化，同时可促进低密度脂蛋白氧化。

以上多种因素导致了脑血管病变，VD是因脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，故Hhcy可认为是VD的独立危险因素之一。蔡志有[5]的研究表明HCY、hs—CRP参与了VD的发病机制，血脂代谢异常通过增强HCY、hs—CRP表达这一途径也参与VD发病机制。

3.2Hcy的神经毒性

Hcy的神经毒性作用的证据主要来自体外实验，侯玥等[8]的研究表明高浓度Hcy可通过神经兴奋作用、DNA损伤和氧化损伤等多方面机制对神经元造成损伤作用,从而诱导神经元发生凋亡。DNA损伤在Hcy导致神经元凋亡的作用中起着关键作用。Gortz等[9]研究发现，Hcy的氧化形式同型半胱氨酸亚磺酸和同型磺基丙氨酸对神经网络活动有很强的抑制作用；Algaidi等[10]研究发现，长时间高浓度的血浆Hcy能引起视空间能力、海马信号和神经可塑造性的改变。

3.3遗传及影像学等方面

遗传方面，有研究显示人载脂蛋白E(ApoE)基因位点的遗传存在不平衡现象。ApoE是主要在肝脏合成,在体内脂质代谢和神经系统发育及损伤修复过程中均起着重要作用。ApoE基因呈现多态性,其中ApoEε4等位基因被认为是与AD发病相关的重要的生物学危险因素。王豪[11]等研究显示,基因型ε4的AD患者,其血浆Hcy水平较其他不含及含1个ε4基因的AD患者显著增高,提示Hhcy与ApoE基因位点的遗传相关。

影像学研究证实,Hhcy与海马容积呈负相关,海马容积减小是AD早期的影像学标志,海马容积进行性减小是AD病情发展重要的动态指标。Wright等[12]对血浆Hcy水平与磁共振成像白质高信号区的相关性进行了研究，发现Hhcy与脑白质疏松(LA)密切相关。血浆Hcy水平是白质损害的一种危险因素。脑白质损害到一定程度可引起认知功能障碍。

4Hhcy与老年痴呆相关的临床研究及意义

国内外多项研究发现Hhcy与老年痴呆有一定的相关性。弗明汉医学研究中心对1092例平均年龄为76岁的老年人调查结果表明：Hcy水平超出14μmol／L，患老年痴呆的危险性加倍。Ravaglia等[13]对62例65～91岁正常老年人进行了多个神经心理学的测试，并测量了Hcy、叶酸、维生素B12，和维生素B6水平，发现Hcy水平增高与语言能力下降相关，而这种能力下降可以出现在AD及VD。因此提示Hcy升高可能是早期认知功能损害的标志。故可认为Hhcy是老年痴呆的一种危险因素，Hhcy提示患老年痴呆的危险性明显增加。

Seshadri[14]的前瞻性研究显示血浆总Hcy和AD关系密切。其在分析过程中已将影响血浆Hcy水平的混杂因素在病例组和对照组间进行了匹配，结果显示血浆Hcy每升高5μmol／L患AD风险增40%。且研究中AD组和VD组血浆Hcy水平均显著高于对照组，充分说明血浆Hcy与这两种痴呆关系密切，但未说明AD与VD间Hcy是否有差异性。国内研究对于AD与VD间Hcy是否有差异性上有不同看法。杨帆等[15]的研究显示VD患者血浆Hcy平均水平明显高于AD患者以及正常对照组，提示血浆Hcy水平对于鉴别AD和VD有一定临床意义。但蒋安杰等[16]的研究显示AD组和VD组之间无明显差异与Ariogul等[17]的研究结果一致。以上两项研究均为小样本，且Hcy受高血压，高脂血症，糖尿病等多项病变影响，以上研究未报告入选患者其他Hcy相关病变资料。故Hcy对于鉴别AD和VD是否有意义还有待研究。

Mckay等报道：老年人的血浆Hcy浓度升高是普遍的，适度地补充B族维生素，对老年人有益并能降低血浆Hcy浓度。一般来说。降低空腹Hcy水平主要依靠叶酸，维生素Bl2有轻度作用，而维生素B6无作用；降低蛋氨酸负荷后的血浆Hcy水平可以采用维生素B6与叶酸合用。目前认为Hhcy与认知功能的相关性受年龄限制。Wright等[18]检测了3个不同种族社区40岁以上人群的Hcy水平并进行MMSE评分。校正了社会人口统计学数据及血管危险因子后使用多重线性回归法分析。结果表明年龄>65岁者，Hcv升高与MMSE评分较低相关，而40—64岁者则无相关性提示Hhcv对认识功能作用可能受Hhcy存在的时间长短影响由此推论早期采取降低Hey水平的措施。可能有助于预防年老时的Hhcy相关的认知功能障碍。

结语

目前认为，血浆Hcy水平取决于遗传和环境双方面因素的相互作用，它的产生主要与Hcy代谢过程中各种酶和辅助因子的缺乏有关。有研究显示在未有老年期痴呆的人群中[14]Hcy升高可能是早期认知功能损害的标志。愈来愈多的资料[15][17]显示老年期痴呆患者的血浆Hcy较正常人群高，故高Hcy血症是老年期痴呆的一个重要的独立危险因素。但对于老年期痴呆最常见的阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VD)之间血浆Hcy浓度是否有差异性目前还有争论。研究结果的不同考虑是由于未排除高血压﹑冠心病等多种血管病变及脂肪、糖、蛋白代谢紊乱等病变所导致的Hcy血浆浓度升高的影响。或与不同研究所纳入AD患者的严重程度与发展速度不同有关。目前未有研究报道AD或VD患者的Hcy水平是否与病情轻重有关？定期检测Hcy是否可了解病情的预后？

多项研究[19]显示补充维生素B和叶酸后能降低血浆Hcy水平。Hhcy通过其神经毒性作用和对脑血管的损害引起或促进痴呆的发展.那么对Hhcy进行药物干预是否可达到改善老年痴呆或延缓其进展的作用？MaloufM的研究显示降低血浆Hcy水平后认知功能没有明显的改善。这可能与干预的时间相对短、并且认知功能受多种因素影响等有关。考虑到Wright等[18]研究提示Hhcv对认识功能作用可能受Hhcy存在的时间长短影响。故可能需长期或数年降低Hcy水平方能达到改善老年痴呆或延缓其进展的作用。因高Hcy还是多种病变的危险因素，且口服叶酸及维生素Bl2的经济成本低，如有效果可考虑在临床推行。但目前尚未有相关的长时间大样本的临床研究。是否可以通过降低Hcy到达用很低的经济成本来预防数千万例的老年痴呆及脑血管疾病的发生或发展呢？还有待我们更深入的研究Hcy.

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