多靶点治疗狼疮性肾炎的临床观察

多靶点治疗狼疮性肾炎的临床观察

张淑文侯晓楠

多靶点治疗狼疮性肾炎的临床观察

张淑文侯晓楠(黑龙江省农垦总医院150088)

【中图分类号】R593.24+2【文献标识码】B【文章编号】1672-5085(2009)09-0089-03

狼疮性肾炎（ＬＮ）目前主要的治疗方法是激素联合免疫抑制剂治疗,疗效虽然肯定,但不良反应及并发症较多。近年来我们采取多靶点（激素、环磷酰胺联合活血解毒肾炎方）治疗狼疮性肾炎60例,取得满意疗效,并明显减少了不良反应及并发症的发生，充分说明多靶点治疗狼疮性肾炎的临床疗效。

1资料与方法

1.1一般资料

本研究共观察病例60例，所选病例均来源于2007年8月～2008年12月在黑龙江省农垦总医院、黑龙江省农垦总医院香坊一分院肾内科住院及门诊就诊的患者，按就诊顺序，随机分为治疗组30例和对照组30例。两组病例在年龄分布、性别分布、中医证型比较、狼疮活动指数方面、临床类型及治疗前肾功能无显著性差异，具有可比性。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准(1982年美国风湿病学会修订的分类标准)

⑴颊部红斑；⑵盘状红斑；⑶光过敏；⑷口腔溃疡；⑸关节炎；⑹浆膜炎：胸膜炎或心包炎等；⑺肾脏病变：尿蛋白>0.5g/24h，或+3以上，或有管型（红细胞、颗粒或混合性管型）；⑻神经系统异常：抽搐或精神病(除外药物或其他原因)；⑼血液学异常：溶血性贫血，或白细胞<4.0×109/L至少2次以上，或淋巴细胞<1.0×109/L至少2次以上，或血小板减少<100×109/L；⑽免疫学异常狼疮细胞阳性，或抗ds-DNA抗体效价增高，或抗Sm抗体阳性，或梅毒血清实验假阳性(持续至少6个月)；⑾抗核抗体效价增高。

以上11项至少4项阳性者可归类为系统性红斑狼疮。其中含有肾脏病变即可归类为狼疮性肾炎。

1.2.2狼疮性肾炎的活动指标：

参照《内科疾病诊断标准》(2001年版)贝政平制定，积分≤3分为轻度活动，积分3～6分为中度活动，积分≥6为重度活动。（见表1）

表1狼疮性肾炎的活动指标

项目临床表现计分

1.全身表现发热，体重下降0.5

2.皮肤钻膜蝶形红斑，盘状红斑，全身皮疹，皮肤血管炎，口腔溃疡0.5

上述症状新近出现或突然加重1

3.关节损害多关节炎，关节痛1

4.呼吸系统胸膜炎，肺炎1

5.心包炎1.5

6.肾损害蛋白尿，血尿，管形尿，血肌酐0.5

上述症状新近出现或突然加重2

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7.神经系统癫痫，脑血管病，器质性脑病，精神异常2

8.血液系统贫血，白细胞减少，血小板减少1

9.血沉加快超过25mm/h1

10.低补体血症C3，C4，CH50下降1.5

11.抗体阳性滴度达到或超过1：801

注：积分≤3分为轻度活动，积分3～6分为中度活动，积分≥6为重度活动。

1.2.3中医证候诊断标准：参照《中药新药治疗系统性红斑狼疮的临床研究指导原则》(2002年版)制定[1]。

1.3研究方法

1.3.1分组治疗

1.3.1.1对照组用激素标准疗程，即强的松首始大剂量为每日lmg/kg，晨1次顿服，服用8～12周后逐渐减量，通常每2周减量10%，减至每日0.5mg/Kg左右时维持1～3个月，然后再每月减10%至10～15mg/d，维持1～3个月，然后根据病情决定维持剂量。有明显活动时，加用环磷酰胺(CTX)冲击疗法，即用CTX10～16mg/Kg，2～4周一次，每次加入生理盐水200ml内静脉滴注，滴注时间不少于1小时，分2天静脉滴注，累计总剂量150mg/Kg后，改每3月冲击一次，维持1～2年。以及对症、支持等治疗。

1.3.1.2治疗组在西医治疗基础上，加用中药辨证治疗。(1)使用活血解毒肾炎方是由黄芪、丹参、生地黄、益母草、川芎、赤芍、白花蛇舌草、半枝莲、半边莲、大黄、全蝎组成。并在此方基础上辨证加减，如热毒炽盛加用犀角地黄汤加减等，以清热凉血解毒。阴虚内热加知柏地黄汤加减以滋阴降火；有肝肾阴虚合二至丸加减；有气阴两虚合参芪地黄汤加减；有脾肾阳虚者合真武汤加减；有水湿盛者加白术、猪苓、茯苓、车前子等健脾利水。(2)在使用环磷酰胺过程中如出现白细胞减少，不思饮食，气短懒言，多为气血亏虚，可加用鸡血藤、当归等益气生血。

1.3.2观察指标(1)临床症状、体征(如发热、乏力、红斑、关节肿痛、浮肿、饮食情况等)及舌象、脉象。根据病情变化随时记录。(2)激素和细胞毒药物治疗后引起的柯氏症(痤疮)、神经系统症状(兴奋、失眠等)、感染、上消化道出血、血糖升高等副作用。根据病情变化随时记录。(3)血生化(尿素氮、血肌酐、白蛋白等)，每2周查一次。(4)血常规、尿常规、24小时尿蛋白定量、抗ds-DNA抗体水平、C3水平等，并计算狼疮活动指数，每周查一次。

1.3.3疗程3个月为1个疗程，观察3个疗程的疗效及不良反应情况。

1.3.4疗效评定标准完全缓解：临床症状消失，尿蛋白＜0.5ｇ/24ｈ，狼疮活动控制；显效：临床症状消失或缓解，

尿蛋白减少超过50％，肾功能恢复，狼疮活动基本控制；有效：临床症状消失或缓解，尿蛋白减少少于50％，血清学指标有所改善；无效：治疗1个疗程以上，各项指标均无改善或病情恶化。

1.3.5统计学处理方法常规进行方差齐性检验和正态检验，计数资料采用X2检验；计量资料采用t检验，用（x±S）表示，组内比较用配对t检验，组间比较用独立样本t检验；等级资料用Ridit检验；以P＜0.05为有显著性差异，P＞0.05为无显著性差异；实验结果采用美国spss13.0医学统计软件进行数据处理。

2结果与分析

2.1两组治疗疾病综合疗效比较（见表2）

表2两治疗组疾病综合疗效比较

组别例数完全缓解显效有效无效总有效率％

治疗组3015113186.67

对照组309115566.67

两组病例经治疗后的疾病疗效按等级评定，结果经统计学处理，Ridit分析，两组病例的疾病疗效有显著性差异，治疗组优于对照组。

2.2两组治疗后活动积分疗效比较(见表3）

表3两组治疗后活动积分比较(x±S)

组别例数治疗前治疗后t值

治疗组305.6±2.42.4±1.34.19

对照组305.4±2.33.3±1.53.26

两组治疗前后活动积分比较，经统计学处理均有显著性差异(P<0.05)，治疗后组间比较亦有显著性差异(P<0.05)。

2.3两组治疗后西药副反应情况：（见表4）

表4两组治疗后西药副反应情况

组别例数柯氏症（痤疮等）神经系统感染上消化道岀血血糖升高WBC下降

治疗组30101012553

对照组3023▲20▲19▲669▲

注：▲P<0.05。说明治疗组在防治柯氏症(痤疮等)、神经系统症状(兴奋失眠等)、感染、白细胞减少等副反应方面存在明显差异，而在其它如上消化道出血等方面则无显著差异。

3讨论

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)的重要临床组成部分，是一种常见且严重的肾损害，临床上以发热、关节炎、皮疹及肾脏损害症状为主要表现，其中肾脏受累的临床表现有蛋白尿、红细胞尿、管型尿及肾小球滤过功能的下降和肾小管功能的减退等，肾脏损害的严重程度与SLE的预后密切相关，肾脏受累及进行性肾功能损害是SLE主要死亡原因之一，应该引起临床足够的重视。狼疮性肾炎的具体的病因和发病机制尚未完全清楚，一般认为与遗传因素及免疫功能紊乱有关。祖国医学无狼疮性肾炎的病名，按其临床表现，可分别归入“热证”、“红蝴蝶”、“日晒疮”、“阴阳毒”、“瘟毒发斑”、“水肿”、“腰痛”等范畴。系统性红斑狼疮(SLE)在我国的发病率为70/10万，在确诊为SLE者，临床表现出明显肾损害者占40%～75%，SLE肾活检电镜检查几乎全部都有肾小球损害，而肾脏病变程度则直接影响SLE的预后。本观察即在收集临床病例的基础上观察活血解毒方的临床疗效及对激素及细胞毒类药物等副作用的抑制，并探讨其治疗狼疮性肾炎的可能机制，为临床治疗狼疮性肾炎提供新的治疗途径和可靠依据。

活血解毒肾炎方是由黄芪、丹参、生地黄、益母草、川芎、赤芍、白花蛇舌草、半枝莲、半边莲、大黄、全蝎组成。热毒内蕴、瘀血阻滞是贯穿狼疮性肾炎活动期始终的特征性病机，是导致疾病发生的主要因素，因此在总的治疗原则下，活血解毒应该贯穿疾病的整个治疗过程。白花蛇舌草具有清热解毒的

功效，与半枝莲等同用有清热利湿通淋之效，现代药理研究发现白花蛇舌草提取物显著地刺激小鼠脾细胞增殖，增强B细胞抗体的产生以及单核细胞的细胞因子产生[2]。生地黄主要含有植物甾醇类、糖类、氨基酸及梓醇，查良伦等[3]研究生地对家兔糖皮质激素受抑制模型提示，生地与地塞米松同服，可使脑垂体前叶各种细胞成分均与正常相仿，嗜碱性细胞排列整齐、大小和形态正常，少数嗜碱性细胞浆染色较浅或出现空。半枝莲具有抑菌、解痉祛痰、抑制肿瘤和调节免疫作用，其免疫调节作用具有双相性[4]。黄芪药理作用为能增强特异性免疫功能及非特异性免疫功能，黄芪多糖能明显增加血浆蛋白含量，明显减轻肾小球系膜的病理改变[5]。丹参能扩张血管，改善组织灌流，增加肾血流量，改善微循环障碍，并有明显抗炎作用[6]。益母草对初发期急性肾小管坏死有一定的防治作用[7]。现代研究发现，大黄能延缓CRF的病程进展，目前认为其作用机理主要有：①抗炎、增强非特异性免疫作用；②减少尿素合成原料，抑制尿素生成，增加尿肌酐和尿素排泄量[8]；③抑制肾小球系膜细胞(Msc)的生长[9]；④抑制肾小球系膜细胞分泌FN[10]及IL-6诱导的肾小球系膜细胞C-myc原癌基因表达[11]⑤抑制成纤维细胞浸润，促进其调亡[12－13]。全蝎的主要活性成分为蝎毒，由蛋白质和非蛋白质两部分组成[14]，是一类类似蛇毒神经毒的多肽物质，实验证明[15]：全蝎提取液可通过抑制血小板聚集，减少纤维蛋白含量和促进纤溶系统活性(优降蛋白溶解时间缩短)等因素抑制血栓形成。

狼疮性肾炎的治疗，因糖皮质激素和细胞毒药物的应用及在用药方法上的改进，其疗效已大有提高，狼疮活动致死率明显降低。但在治疗中，往往因这些药物的副作用而影响疗程的顺利进行，达不到满意疗效，甚至使治疗失败。在西医的治疗的基础上，根据疾病不同阶段的症状，配合中药辨证治疗，无疑是增加疗效，减少副作用的一种新途径。

参考文献

[1]郑筱萸主编.国家药品监督管理局中药新药临床研究指导原则[试行版].北京：中国医药科技出版社，2002：4；163～168.

[2]单保恩等.白花蛇舌草的免疫学调节活性和抗肿瘤活性.中国中西医结合杂志，2001，21(5)：370.

[3]查良伦等.生地对家兔搪皮质激素受抑模型的实验研究.中西医结合杂志，1988：8(8)；95.

[4]陆平成等.半支莲多搪对细胞免疫的调节作用.南京中医学院导报，1989：(2)；32.

[5]李智军，魏连波，贺丰等.黄芪多糖治疗大鼠系膜细胞增生性肾炎的实验研究[Ｊ].中国中西医结合肾病杂志，2000，1(4)：206.

[6]中华人民共和国卫生部药政管理局，中国药品生物制品检定所编.现代实用本草上册.北京：人民卫生出版社，2002；169～173.

[7]夏小红等.益母草防治初发急性肾小管坏死的实验研究.中国病理生理杂志，1994：10(2)；147.

[8]柯凌.大黄的药理及其在肾脏病中的运用.中国中西医结合肾病杂志，2001：2(6)；347～348.

[9]宁英远等.大黄素对人肾成纤维细胞增殖的影响.中国中西医结合杂志，2000：20(2)；105～106.

[10]姚建等.大黄素对培养人系膜细胞纤维连接蛋白产生的抑制作用.肾脏病透析与肾移植杂志，1994：30（3）；349～352.

[11]刘志红等.IL-6对人系膜细胞C-MYC原癌基因表

达的影响及大黄素的拮抗作用.肾脏病透析与肾移植杂志，1993：35（2）；58～61.

[12]刘冠贤等.大黄素对狼疮性肾炎成纤维细胞生物学行为的影响.中国中西医结合杂志，2000：20（3）；196～198.

[13]宁英远等.大黄素对人成纤维细胞增值的影响.中国中

西医结合杂志，2000：20（2）；105～106.

[14]茂耘，韦传宝.蝎毒的生理活性成分及临床应用［J］中国临床康复，2004：8(9)；1754～1755.

[15]郝晓元，彭延古，肖长江.全蝎提取液对血液凝固的影响［J］中国血栓与止血杂志，2001：7(4)；158～159.