辩证论治联合化疗治疗中晚期NSCLC近期疗效的meta分析

辩证论治联合化疗治疗中晚期NSCLC近期疗效的meta分析

张志芳1张长江2

张志芳1张长江2

(1.湖南中医药大学第一附属医院湖南长沙410007；2湖南中医药大学湖南长沙410007)

【摘要】目的：系统评价中医药辩证论治联合常规化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的近期疗效。方法：检索中国生物医学文献数据库(CBM)，维普数据库，CNKI中文期刊全文数据库和硕士、博士优秀毕业论文，万方数据库等数据库。结果：最终纳入29篇符合纳入标准的RCT研究文献，共纳入1900例患者。结论：辨证论治联合化疗能提高中晚期非小细胞肺癌瘤体缓解率和稳定率，明显改善患者中医临床症候及患者生活功能状态，各项比较均具有统计学意义（p<0.01)。

【关键词】辨证论治化疗非小细胞肺癌循证医学Meta

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）01-0057-03

循证医学是近十余年来在临床医学实践中发展起来的一种临床医疗决策模式[1]。其核心思想是：任何医疗决策都应建立在新近最佳临床科学研究证据基础上，以保证决策的科学化[2]。2004年在澳门举行的“中医循证医学专家论坛”，与会专家普遍认为：在中医药学领域引入和应用循证医学的原则和方法，将有利于中医药学优势的发挥,为中医药防治疾病的安全性、有效性提供科学证据，推动中医药学的现代化和国际化[3]。

本研究尝试运用中医特色理论―辨证论治进行循证研究，评估中西结合治疗中晚期非小细胞肺癌近期疗效。在疗效标准上，除了注重实体瘤缓解这一标准，我们还纳入瘤体稳定率、中医症候改善情况、患者功能状态评估等标准来探讨中医在中晚期非小细胞肺癌治疗中的作用。

1资料与方法

1.1研究对象：1989年～2013年期间公开发表的中医药联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床研究文献。

1.2资料检索：文献检索包括电子与手工检索，检索范围为中国生物医学文献数据库(CBM)，维普数据库，CNKI中文期刊全文数据库和硕士、博士优秀毕业论文，万方数据库。具体检索步骤为：分别用“主题”、“关键词”检索“肺癌”，二次检索“中医”，获取文献全文。

1.2.2纳入标准：(1)研究方法：中西医结合治疗NSCLC的临床随机对照（RCT）研究；(2)研究对象：临床分期为III、Ⅳ期的非小细胞肺癌患者；(3)干预措施：对照组使用一线常用化疗方案（长春瑞滨、紫杉醇、吉西他滨、多烯紫杉醇等联合铂类，或联合靶向药物）；试验组在化疗的基础上辩证使用中医药（纳入病例证型与使用方剂对应）；（4）疗效评价指标：肿瘤客观疗效判定标准（有效率、稳定率），功能状态评估，临床证候判定标准等。

1.2.3排除标准：（1）研究方法：非RCT研究、个案研究、单纯中医药治疗NSCLC的临床研究、综述、荟萃分析、动物实验等；（2）研究对象：转移性肺癌、小细胞肺癌、早期NSCLC；（3）实施途径：放疗、手术、热疗、介入、灌注、射频及氩氦刀等，中医外治、针灸等；（4）具体用药：化疗：非当今常用的一线化疗方案者、二线、三线或过时方案者；中药：非建立在辩证基础上者、纳入病例证型不祥者、一方多证者；中、西用药药物、剂量、使用周期不详者。（5）结果：无所需标准、无法获取所需数据的临床研究等；（6）其他：重复发表文献(仅取最近比较完善的1篇)、相关专家认为应该排除的研究文献等。

1.3质量评价：参考Cochrane协作网偏倚风险评价工具[4]，包括以下6个方面，①随机化分配方法；②随机分配方案隐藏；③盲法实施情况；④结果数据的完整性；⑤选择性报告结果；⑥其他偏倚来源。上述前6项分别做出“A正确”、“B不清楚”、“C不正确”判断，分别计2分、1分、0分。并严格按照Cochrane协作网偏倚风险评价工具具体标准[4]，予以审查及评分。

1.4文献基本特征：主要录入文献作者，研究结果发布年份，总病例数，质量评价情况，各指标有效数、总数。

1.5疗效评价标准：

1.5.1近期疗效评价标准：WHO实体瘤疗效评价标准有效率、稳定率，以①完全缓解（CR）、②部分缓解（PR）、③无变化（NC）、④进展（PD）进行疗效评定。有效=CR+PR；稳定=CR+PR+NC。

1.5.2功能状态：Karnovfsky行为状况评价。显效：治疗后比治疗前提高20分以上(100分)；有效：治疗后比治疗前提高10分以上(50分)：稳定：治疗后比治疗前提高不足10分或没有变化(25分)；无效：治疗后比治疗前下降(0分)。

1.5.3中医症候评价标准：《中药新药临床研究指导原则》支气管肺癌临床证候疗效判定标准[5]。治疗后临床证候积分值较治疗前积分值下降≥70%为显著改善；积分值下降≥30%为部分改善；积分值无变化者为无改善。

1.6统计分析：应用RevMan(ReviewManager)v5.2统计软件进行统计资料分析。本研究观察指标均为分类变量资料时选用比值比(OR)，计数资料采用相对危险度(RR)，均计算95％的可信区间。而后进行异质性检验，RevMan中Q值检验服从f分布，并取P=0.10以提高检验水准。若检验结果P>0.10说明方差齐，各研究具有同质性，可选择固定效应模型(FixedEffectsModel)来合并各个研究的效应量。若P<0.10说明方差不齐，此时选择随机效应模型(RandomEffectsModel)综合研究效应量。异质性的大小可用I2来定量分析，若I2>50％，则可认为各研究不存在同质性。稳定性及可靠性采用漏斗图及失安全系数进行评估。漏斗图(funnelplot)分析：以Meta分析结果中的治疗组与对照组疗效比值OR为横坐标，以实验的样本数为纵坐标绘出漏斗图，分析所收集的临床研究资料的分布形态，判断是否存在发表性偏倚。发表具有偏倚性的结果运用失安全系数转换公式[6]Nfs=k（Z2-1.6452）/1.6452，计算需要增加多少研究才能改变研究结果，Z为合并效应量，k为研究个数。

2结果

通过初步检索，在检索目录页面阅读题目，获取551篇关于中医肺癌研究的文献。通过阅读题目及摘要，按照排除标准（1）、（2）、（3）共排除315篇。通过阅读全文，排除181篇，排除情况如下：一个方剂或一种药物，纳入病例包含多个证型的文献40篇；前言和（或）讨论部分分析了方药的功效，而纳入病例未说明证型的文献98篇；整篇文献均未提及中医辩证的文献2篇；讨论了患者证型论治而未给出对应方药的文献1篇；回顾性研究，方剂和证型均未阐述的文献2篇；使用了非一线化疗方案推荐药物的文献35篇；文献内容、作者、研究时间相似，考虑重复发表的文献，剔除相对不完善、发表较早的3篇。通过仔细研究纳入标准、评价标准及数据分析等具体指标，发现Karnovfsky以50分为化疗底线标准的2篇，采用非WTO实体瘤评价标准的11篇，没有本研究需要指标的4篇，数据前后矛盾的2篇，未提及随机研究及方法的5篇，无法提取数据的1篇，方剂与证型明显不相符的1篇，均予以排除。最终纳入29篇符合纳入标准的文献。

所有纳入文献均为RCT研究，采用近期疗效作为主要评价指标,生存质量及中医临床症候为次要评价指标。29篇研究文献均有明确的纳入、排除标准，涉及患者1900例,见表1。其中叶磊的研究对照组1例患者未能完成治疗退出；何赟的研究7例患者未进行瘤体缓解率和稳定率疗效比较；龚红卫的研究对照组6例患者未能完成治疗退出。

试验组：中药+化疗+对症治疗；对照组：化疗+对症治疗备注：各研究者理论体系不同，辩证多少有些出入，相关专家认为可以接受。

①随机化分配方法；②随机分配方案隐藏；③盲法实施情况；④结果数据的完整性；⑤选择性报告结果；⑥其他偏倚来源。上述前6项分别做出“A正确”、“B不清楚”、“C不正确”判断，分别计2分、1分、0分。⑦为文献质量得分。

2.1Meta分析结果：

2.1.1瘤体有效率：如图2.1.1（a）、（b）

图2.1.1（a）

图2.1.1（b）

由森林图获得信息：异质性检验：经异质性检验(I2=0％，P=1.00)，说明组间差异小，因此，合并效应量选用固定效应模型进行Meta分析。合并后的效应期相对获益系数(RR合并)为1.30，95％CI为[1.14，1.49]，经统计学检验差异P<0.0001,具有显著统计学意义,可以认为治疗组优于对照组。漏斗图：如上图显示，左右不完全对称，提示可能存在着发表性偏倚。Z=3.91，k=26，通过失安全系数计算，至少需要约121篇相关研究文献才能推翻本研究结论。

2.1.2瘤体稳定率：如图2.1.2

图2.1.2

由森林图，获得信息：异质性检验，经异质性检验(I2=16％<50%，P=0.23>0.1)，说明组间差异小，可以认为各研究具有同质性，因此，合并效应量选用固定效应模型进行Meta分析。合并后的效应期相对获益系数(RR合并)为1.22，95％CI为[1.16，1.29]，经统计学检验差异P<0.00001,具有显著统计学意义，可以认为治疗组优于对照组。漏斗图（略）：左右基本对称，提示存在着发表性偏倚的可能性较小。

2.1.3中医症候改善率：如图2.1.3

图2.1.3

由森林图，获得信息：异质性检验，经异质性检验(I2=0％，P=0.49>0.1)，说明组间差异小，可以认为各研究具有同质性，因此，合并效应量选用固定效应模型进行Meta分析。合并后的效应期相对获益系数(RR合并)为1.45，95％CI为[1.33，1.59]，经统计学检验差异P<0.00001,具有显著统计学意义，可以认为治疗组优于对照组。漏斗图（略）：左右不完全对称，提示可能存在着发表性偏倚。通过失安全系数计算，至少需要约395篇相关研究文献才能推翻本研究结论。

2.1.4功能状态改善情况：如图2.1.4

图2.1.4

由森林图，获得信息：异质性检验，经异质性检验(I2=16％<50%，P=0.28>0.1)，说明组间差异小，可以认为各研究具有同质性，因此合并效应量选用固定效应模型进行Meta分析。合并后的效应期相对获益系数(RR合并)为1.44，95％CI为[1.32，1.57]，经统计学检验差异P<0.00001,具有显著统计学意义，可以认为治疗组优于对照组。漏斗图（略）左右基本对称，提示存在着发表性偏倚的可能性较小。

3讨论

辨证论治是中医治病的精髓，中医临症时依据对症状的辨析对疾病进行分型，并以此确定处方用药，有着自身独特的观察角度和方法[35]。研究过程中我们发现几项多中心临床研究，因其使用中医药不能以辨证论治为基础，鉴于研究的严谨性，我们不能主观推测作者的意图，而被排除在纳入范围之外，我们感到很可惜。依照目前我国的经济水平，开展多中心、大样本、前瞻性的随机对照临床研究，应该不是不可能的事，关键在于我们的引领者引导的研究方向是否重视中医的特色。值得可喜的是，中医整体观念越来越被重视，周岱翰[36]、李丛煌[37]等人在着力于中医生存量表的研究，强调治病留人、带瘤生存及远期疗效评价，给了我们很大鼓舞。我们相信，“辨证论治”也引会引起同行的兴趣和重视。

我们的研究，遵循Cochrane系统评价原则,试验组以中医辨证论治联合化疗为方案，对照组以单纯化疗为方案，两组之间患者一般情况要求具有齐同可比性，采用Meta分析法，Cochrane系统评工具ReMan5.2软件，对中西医结合治疗NSCLC的疗效进行了综合分析,并采用“漏斗图”、“失安全系数”对文献稳定性和可靠性进行评估，结果显示辨证论治联合化疗较单纯化疗在瘤体缓解率、瘤体稳定率、中医症候改善以及患者生活功能状态改善方面都具有优势。偏倚性分析认为本研究所纳入文献存在的偏倚性可以接受。

我们的研究纳入的文献全部为中文文献，可能存在发表偏倚性；29篇文献，15篇提到具体随机方法，而只有4篇提到隐藏，1篇提到盲法，所以选择性偏倚是肯定存在的。这可能是我国中医药研究中的不足之处，注重结果而忽视科研方法，希望今后能引起同行的注意。

因工作量大、篇幅多等原因，我们的研究部分指标未能完成或公布，如毒副反应、生存期及用数值变量反映的中医症候、生活功能状态改善情况等。另外我们计划开展的“中医辨证论治联合化疗与非辨证论治联合化疗治疗中晚期肺癌临床疗效的meta”，因未能找到1篇符合要求的文献，而未能继续，这也从侧面说明大家在使用中医药时还是注重辨证论治，抓住精髓不放。

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