改善中药液体制剂稳定性的研究

改善中药液体制剂稳定性的研究

朱庆丰

朱庆丰（四川省第二中医医院四川成都610031）

【摘要】本文对影响三类中药液体制剂稳定性的因素进行了研究，并提出了相应的改善方法。

【关键词】中药液体制剂稳定性影响因素改善方法

【中图分类号】R283【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）20-0044-02

“安全有效、稳定可控”是所有药物研发和生产必须遵循的基本原则[1]。然而，生产实践表明，由于中药液体制剂存在所含组分复杂、变异来源较多，现有工艺模式、法定标准不够完善等问题，在制备、运输、贮存、临床用药的每一个环节中均有可能发生变化，影响其用药安全性和有效性，使中药液体制剂稳定性成为评价药品质量的基本要素。

1.中药液体制剂种类及其稳定性影响因素

中药液体制剂是按形态分类的一类制剂，指中药提取物溶解或分散在液体介质中形成的可供内服或外用的液态制剂[2]。由于在制剂过程中受溶剂、添加剂、包装材料、杂质、外界环境等物理化学及生物条件等对其稳定性的影响，经常会导致一些不良后果，如产生有毒物质、药效降低、澄清度差、放置过程中出现沉淀、发生颜色变化、出现分层、浑浊等问题。因此，对改善中药液体制剂稳定性进行研究具有重要意义。本文按照分散系统分类，对中药液体制剂及其稳定性影响因素进行了总结，如下表：

中药液体制剂种类及其稳定性影响因素

2.中药溶液剂稳定性的改善方法

中药溶液剂一般是指药材的提取物(半成品)，以分子或离子状态分散在溶剂中形成的澄清或澄明液体制剂。由于中药制剂成分的复杂性，稳定的溶液型液态剂型不多。保持和稳定分子分散状态，即增加半成品的溶解度，改善溶解成分的物理、化学、生物学稳定性以及制剂的外观性状，是中药溶液型制剂稳定性的关键技术问题。

2.1溶剂及其选择

根据“相似者相溶”原则选择溶剂，溶剂首先应具有较好的溶解性、分散性、化学稳定性，且毒性小，不影响药效和含量测定等特点。然而，中药成分复杂，各成分极性差异较大，成分间的相互作用亦可能影响其极性，因此，选择中药液体制剂的溶剂，应在熟悉各成分结构性质的前提下，通过实验，采用测定表观溶解度的方法，选择实用而恰当的溶剂。

2.2添加增溶剂

增溶剂是指加入的起增溶作用的表面活性剂，由于表面活性剂形成胶团后，使药物在溶剂中溶解度增大，同时药物在胶束中与水分子的接触减少，不仅增加了药物的溶解度，还加强了药物的稳定性。

2.3调节制剂pH

中药制剂中许多药物的水解反应和或氧化反应均受pH值的影响。酯类药物在碱性条件下水解比较完全，其水解速度主要是由pH值决定，在酸性条件下影响比较小；酰胺类药物的水解反应主要受OH-催化，OH-浓度越高水解速度越快；甙类药物易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中易发生水解。

2.4改进制剂工艺

中药液体制剂的制备工艺涉及到提取、分离、浓缩、醇沉、水解、渗漉、成型等环节，在此过程中都可能发生一些重要的物理化学变化，影响药物制剂稳定性，导致药物中有效成分损失或降解，故在再考虑到产品质量、资源利用、生产条件、生产效率、成本效益等条件的前提下，选择最佳工艺参数组合，以提高中药溶液剂的稳定性。

3.中药混悬剂稳定性的改善方法

混悬剂是指难溶性固体药物以0.5μm以上微粒分散在液体分散介质中形成的多相液态制剂。合格混悬剂的质量应颗粒细腻均匀、不沉降，或沉降缓慢、不结块、易再分散，粘度适宜，易于倾倒与涂布，使用期间主要有效成分含量稳定、均匀。为满足此质量要求，应通过合理应用助悬剂、润湿剂、絮凝与反絮凝剂来实现。

3.1选择应用助悬剂

助悬剂是指能增加混悬剂分散介质粘度，阻止微粒下沉的物质。助悬剂可以在药物微粒表面形成保护膜，防止微粒间互相聚集或结晶而增加混悬剂的稳定性，但单独使用常不得到理想的结果，宜与混悬剂的其它稳定剂配合使用，通常是在絮凝与反絮凝系统中加适宜的助悬剂可获得满意结果。

3.2应用润湿剂

目前常用的润湿剂，一类是表面张力小，能与水混溶的液体，如乙醇、甘油等；另一类是表面活性剂，有很好的润湿效果，可根据给药途径不同选用。疏水性药物配置混悬液时，须应用润湿剂，如大黄素[3]、葫芦素[4]等，否则很难制备成稳定的混悬剂。一般外用混悬剂可选用离子型表面活性剂；内服混悬剂可选用非离子型表面性剂。

3.3添加絮凝与反絮凝剂

絮凝剂与反絮凝剂都是调整混悬剂Zeta电位的电解质，前者是指使混悬剂Zeta电位降低到一定程度，致部分微粒絮凝的适量电解质；后者是指使混悬剂Zeta电位增加，防止其絮凝的电解质。常用的有磷酸盐、枸缘酸盐、枸缘酸氢盐、就是酸盐、酒石酸氢盐。

4.中药乳剂稳定性的改善方法

乳剂是指两种互不相溶的液体经乳化而形成的多相分散液态制剂。乳剂成型的三要素是油、水、胶(乳化剂)，加上适当的乳化剂即可获得稳定的乳剂。其不稳定性主要表现为分散液滴可自动由小变大，分层絮凝、转相、破裂及酸败等。故中药乳剂稳定性的关键在于乳化剂的选择及乳化剂稳定性的控制。

4.1乳化剂的选用

乳化剂主要分为表面活性剂、天然或合成、固体粉末乳化剂三大类，选择乳化剂应根据药物的性质、油的类型、是否存在电解质、乳剂的黏度以及乳化方法等选择乳化剂。通常情况下，乳化剂的HLB(亲水亲油平衡值)可决定乳剂的类型，即制备O/W(水包油)型乳剂应选用HLB在8～18的乳化剂，W/O(油包水)型则应选用HLB在3～8的乳化剂。

4.2乳剂稳定性的控制

乳剂稳定性与乳滴大小、分散相浓度及乳化温度有关，改善措施有：一、微乳化制备过程中加入较高浓度的表面活性剂以控制乳滴大小，降低液滴表面张力；二、将乳化温度控制在50～70℃，以保持稳定的乳液状分散相。

5.其他影响因素及改善方法

除上述影响因素以外，中药液体制剂的稳定性还与包装材料、微生物、温度、光照等环境因素有关，选择适当的包装材料，以及抑制微生物滋生对保证中药液体制剂稳定性和确保药品质量有重要作用。

5.1包材的选择

药品包装材料是指直接接触药品的包装材料和容器。主要有塑料包装、药用玻璃包装、橡胶塞以及触及药物的填充物、衬垫等。目前液体制剂多以玻璃包装为主，且在使用前应考察玻璃瓶碱性离子的释放，可能导致药液pH值得改变，或是生物碱、胰岛素和肾上腺素等对pH值敏感的药物变质；考察蛋白质和多肽药物是否易被玻璃吸收，光线是否会通过玻璃使药物分解，玻璃脱片是否会改变药物的澄清度等问题[5]，并推广使用丁基橡胶塞。

5.2微生物因素

中药制剂生产过程中微生物污染的因素较为复杂，主要由药物原料、辅料和包装材料、制药设备和用具、人员操作过程以及环境污染等引入，从而导致沉淀、变色、腐败，影响中药制剂的稳定性。按照《药品生产质量规范》的要求，用于中药制剂的中药材须根据药材不同的性质采取适当方法进行前处理[6]；用于药用辅料使用的纯水须符合《中国药典标准》；设备及环境要洁净卫生；并定期对制剂操作人员进行健康检查，以减少污染。

6.结语

液体药剂由于具有给药途径广泛、服用方便、易于分装、吸收快等优点，在临床上应用广泛。然而，与化学药品和生物制品相比，中药制剂的生产过程中包含了更多不确定因素，严重影响用药的安全性和有效性。本文对中药液体制剂稳定性影响因素进行了研究，为深入理解中药液体制剂工艺过程的变异来源、减少生产不确定性和应用风险提供了理论支持。

参考文献

[1]徐冰，史新元，乔延江，等.中药制剂生产工艺设计空间的建立.中国新药杂志,2013(38)6:924-929.

[2]高敏，石森林.改善中药液体制剂稳定性的研究综述.中国药师,2009(12)5:660-662.

[3]王红梅，陈巍，施伟，等.芦荟酚类化合物研究[J].中草药,2003,3(6):499-501.

[4]封士兰，潘宜，张晓光.兔耳草化学成分研究[J].中草药,2000,31(7):500-501.

[5]黄惠华，田伟荣，晏马成.药品包装材料对液体药剂质量的影响.药学实践杂质,2004(22)6:352-354

[6]赵高潮，张晓辉，刘继宁.中药制剂微生物污染的因素与对策.陕西中医,2004(25)1:68-69.