糖尿病脑病与IGF-1信号通路

糖尿病脑病与IGF-1信号通路

汪娟胡义平陈艳瑜

汪娟胡义平陈艳瑜（重庆铜梁县人民医院重庆铜梁402560）

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）39-0005-02

糖尿病对中枢神经系统(Centralnervoussystem,CNS)的影响近年来已引起人们的广泛重视，糖尿病脑病(Diabeticencephalopathy)这一概念被逐步丰富和完善,其基本概念大致为：糖尿病引起的认知障碍和大脑的神经生理及结构的改变称为糖尿病脑病[1],它是由Nielsen于1965年首次提出[2]。糖尿病脑病的发病机制比较复杂,包括脑血管改变、氧化应激、非酶蛋白糖基化、胰岛素及胰岛素样生长因子家族等,最终导致神经元的损害,继而认知功能障碍。近年研究发现糖尿病脑病与高糖和胰岛素抵抗存在相关性。随着糖尿病脑病发病机制的基础和临床研究的深入，IGF-1信号通路对中枢神经系统的影响已引起广泛关注。大量研究资料显示IGF-1信号通路调节异常在糖尿病脑病发病及进程中扮演着重要角色。

1糖尿病脑病的认知障碍

糖尿病脑病认知功能障碍的主要表现为：记忆功能减退，学习能力下降，语言、理解、判断等能力受影响，可伴有表情呆滞，神情淡漠，反应迟钝，严重者日常生活不能自理。而学习记忆障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要表现。其中，1型糖尿病患者主要在联想记忆、学习技能及注意力方面存在障碍。2型糖尿病患者认知功能损害主要在学习、记忆方面。反复发作低血糖的患者常出现反应时间延长及注意力下降[3]。

糖尿病脑病的病理生理改变：糖尿病脑病的病理生理改变包括形态、神经生化、神经电生理等方面的改变，由于进展缓慢，其对CNS的结构和功能的损害更具有隐袭性。(1）CNS电生理方面改变：糖尿病患者都出现神经诱发电位的潜伏期延长，其中主要以视觉和听觉的改变为主要表现，并且其延长程度与糖尿病发病时间及糖化血红蛋白（HbA1c）水平呈正相关[4]。(2）脑血流量改变：糖尿病病人脑部血流量比正常同龄人低，通过影像学检测糖尿病患者存在不同程度的额、颞、顶叶的血流灌注降低，影响其记忆力和判断力。(3）脑神经生化改变：在STZ诱导的糖尿病大鼠纹状体内乙酰胆碱合成和释放均降低，影响大鼠的学习记忆能力；Baydas等报道，STZ诱导的糖尿病大鼠的海马和皮层神经细胞中粘附分子表达增高，与大鼠的学习记忆缺陷有关；而Klein等发现神经元基因表达的改变可能是糖尿病脑病发病的新机制[5-7]。(4）血管病变：糖尿病患者的脑组织中存在弥散的血管病变和缺血改变，与同龄正常对照组相比，糖尿病患者的脑组织明显萎缩，表现为脑室增大，沟回增宽；而磁共振则显示糖尿病患者海马及杏仁核萎缩，且此萎缩与脑血管病变无关[8]。

2发病机制

糖尿病脑病的发病机制目前还没有完全明确，但已发现糖尿病脑病与IGF-1信号通路、大脑缺血、氧化应激、非酶性蛋白糖基化以及钙离子稳态的改变等有关[9-11]。

IGF-1信号通路：IGFs系统由一组配体、受体和结合蛋白组成。配体包括胰岛素、IGF-1/2;其相应受体为胰岛素受体(IR)、IGF-1/2R;结合蛋白共6种，即胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP1-6)。IGF-1是一种多肽类神经营养因子，在外周血以三元复合体形式存在，不表现生物活性。IGF-1和IGFBP结合可延长半衰期，对机体内环境中的稳定起到重要的调节作用。组织中的IGFBP通过阻止IGF-1与受体结合，抑制IGF-1发挥生物学效应。IGFBPs翻译后修饰如蛋白裂解和磷酸化，可能参与了IGFs的释放。IGFBP3与IGF-1的亲和力最强，决定其生物活性[12]。主要信号因子涉及IRS、Shc、PI3-K、PKB或Akt、MAPK以及Grb-2等。两条通路的共同特点是胰岛素和IGF均通过IRS-1介导PI3-K/Akt和MAPK途径。

IGF-1的生物学特征：血液中IGF-1主要来源于肝脏，它们通过旁分泌和自分泌起作用，血中IGF-1通过受体起作用。人脑中存在一种短链的IGF-1，它的N端较血IGF-少3个氨基酸，生物学活性远大于IGF-1。IGF-1及其受体广泛存在于脑组织中，特别是海马组织，IGF-1对脑组织有很多重要的功能，能促进培养的神经元存活、繁殖和成熟，刺激DNA合成和轴突生长，调节海马胰腺胆碱的释放，调节海马突触的可塑性，并促增殖和抗凋亡。IGF-1作为一种非选择性神经营养因子，参与神经系统的增生、分化和神经功能的维持和调节，胰岛素家族及IGF-1对脑组织的发育起重要作用。

IGF-1抑制凋亡作用机制：目前，PI3K/Akt信号途径被认为是IGF-1抑制细胞凋亡的经典途径。IGF-1与IGF-1R的胞外域结合后引起跨膜β亚基结构的改变，β亚基内酪氨酸激酶活性即被激活产生自动磷酸化，或者直接活化PI3K，或者通过激活胰岛素受体底物IRS-1，活化的IRS-1通过改变信号分子PI3K两个亚基的比例使之活化[9]，从而激活Akt。Akt是一种Ser/Thr蛋白激酶，PIP3与Akt结合，导致Akt从胞浆转位到质膜，并使Akt的Ser473和Thr308位点磷酸化，促进Caspase3等下游底物发挥广泛的生物学效应，促进细胞生存，抑制细胞凋亡[10]。研究发现IGF-1通过激活PI3K／Akt途径调节糖代谢起到抗细胞凋亡的作用[11]。PI3K／Akt途径可加速糖原分解，提供神经元细胞足够的营养(见图1)。IGF-1可以增加Bcl-2的表达，抑制天门冬氨酸残基特异性Caspase而抑制细胞凋亡[12]。

图1IGF-1信号通路

Fig1IGF-1signallingway

3rhIGF-1的应用前景

胰岛素样生长因子(IGFs)在治疗应用的前景宽阔。IGF-1和人类重组人IGF-1(rhIGF-1)目前用于临床治疗像IGF-1基因缺陷、矮小症、1型和2型糖尿病、严重的胰岛素抵抗综合征的患者，且其临床rhIGF-1疗法已经被论证了清晰的疗效。rhIGF-1作为一种强烈的促合成因子，进入血液与IGFBP结合发挥作用。rhIGF-1与IGFBP-3结合可以延长IGF-1的半衰期，同时抑制游离IGF-1引起的轻微副作用。2型糖尿病患者予以120-160μg/kg每日两次,可有效降低空腹血糖水平和胰岛素浓度。rhIGF-1与胰岛素联合治疗与胰岛素单独治疗相比，可以更好的控制血糖，但低血糖的发生率无明显差异。rhIGF-1还可以维持神经细胞和神经胶质的存活，保护神经，可用于糖尿病后期神经保护及其他类型的神经损伤疾病的修复治疗，改善认知功能。

总的来说，IGF-1信号通路在糖尿病脑病发生及疾病进展中期重要作用，rhIGF-1对糖尿病脑病的神经保护为临床治疗研究找到新的突破口。

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