加味补阳还五汤对奥沙利铂神经毒性的干预作用

加味补阳还五汤对奥沙利铂神经毒性的干预作用

任培状王少林王显臣周涛

任培状王少林王显臣周涛（山东省乳山中医院山东乳山264500）

【中图分类号】R730.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）40-0033-02

【摘要】目的观察加味补阳还五汤中药对奥沙利铂神经毒性的拮抗作用。方法对接受奥沙利铂化疗的98例肿瘤患者，分为治疗组和对照组。治疗组在应用奥沙利铂化疗的同时配合加味补阳还五汤中药治疗，对照组单用化疗。结果治疗组与对照组比较，两组临床疗效相似，但治疗组神经毒性的发生数以及发生程度明显低于对照组。结论加味补阳还五汤中药能有效的干预和拮抗奥沙利铂的神经毒性。

【关键词】加味补阳还五汤奥沙利铂神经毒性

奥沙利铂是第三代铂类化合物，已在肿瘤临床上广泛使用，是目前治疗肠癌、卵巢癌等的一线用药。因该药有良好的抗肿瘤效能，且其消化道毒性和血液学毒性较第一代顺铂和第二代卡铂明显降低。然而其最为明显的毒副作用是对神经系统的毒性(周围神经毒性为主)，发生率几乎高达90%，而且呈剂量相关性，最常见的症状是感觉异常，患者常出现手足麻木，感觉迟钝，寒冷刺激明显加重或诱发，一旦发生只能等待自然恢复，但通常需要3月或更长的时间，有的数年都难以完全恢复。目前对其神经毒性尚未发现有效的预防措施和治疗药物。为此，我们依据中医理论，初步认为其神经系统毒性的发生发展与中医的痹证相关联，主要病机为气虚血瘀，因而我们拟定了加味补阳还五汤的中药复方对其进行治疗观察，取得了比较好的效果，现报告如下：

1资料与方法

1.1病例资料选择我院2006年1月至2010年12月接受奥沙利铂联合化疗的胃癌、肠癌患者为观察对象，分为治疗组和对照组，对疗效和毒副作用进行观察。治疗组在接受奥沙利铂化疗的同时配合加味补阳还五汤中药治疗，对照组单用化疗。全组98例，治疗组50例，对照组48例。治疗组50例中，男36例，女14例，年龄31～68岁，中位年龄53岁，胃癌27例、肠癌23例;对照组48例，男37例，女11例，年龄28～76岁，中位年龄49岁，胃癌28例、肠癌20例。两组在分期、病理类型、KPS评分等方面相似，有可比性。

1.2治疗方法两组均采用含奥沙利铂的化疗方案进行化疗，治疗组在化疗的同时配合加味补阳还五汤中药治疗，对照组单纯化疗。①化疗方案：胃癌、肠癌——替加氟加奥沙利铂或5-氟脲嘧啶加奥沙利铂;或亚叶酸钙、5-氟脲嘧啶加奥沙利铂或卡培他滨加奥沙利铂。②加味补阳还五汤中药复方：黄芪、赤芍、当归、地龙、川芎、桃仁、红花、茯苓、牛膝，并随证加减治之。一日一剂，分两次服用。③疗程：两组均完成6疗程化疗(半年)，中药治疗疗程亦为半年。

2结果

2.1临床疗效按WHO实体瘤疗效评定标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、进展(PD)进行评定。见表1。

表1二组临床疗效比较表

经卡方检验二组比较P>0.05,说明二组疗效相似。

2.2神经毒性分级标准按奥沙利铂Levi专用感觉神经毒性分级标准[1]评定：0级：无症状;1级：感觉异常或感觉迟钝(遇冷引起)，1周内可完全消退;2级：感觉异常或感觉迟钝，21天内可完全消退;3级：感觉异常或感觉迟钝，21天内不能完全消退;4级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。

经卡方检验二组总发生率比较P<0.05。

2.3二组疗程与神经毒性发生情况分析入组98例均完成6疗程化疗。经初步分析表明，二组随着疗程的增加，其神经毒性的发生率及毒性程度亦相应增加，如化疗一疗程后，对照组48例中发生1级16例，2级8例，3级9例，4级2例，发生率72.9%;治疗组50例中发生神毒性1级14例，2级6例，3级5例，4级2例，发生率54.0%，六疗程后，对照组发生神经毒性1级18例，2级10例，3级12例，4级2例，发生率达87.5%，治疗组发生1级17例，2级7例，3级6例，4级2例，发生率64.0%。而且从以上可以看出，对神经毒性发生的程度进行比较，随着疗程的增加，其毒性程度亦相应增加，而联合应用中药治疗的治疗组，其发生率和发生程度明显低于对照组。

2.4从以上数据分析可以发现，治疗组神经毒性的发生率及发生毒性反应程度明显低于对照组，且随着疗程的增加，治疗组与对照组比较，发生率及发生程度更低。说明中药加味补阳还五汤可有效的干预和治疗奥沙利铂的神经毒性反应。

3讨论

目前国内外对奥沙利铂的神经毒性反应尚未见有效的预防和治疗方法，虽然有报道中药参附注射液、川芎嗪等虽对其治疗有一定疗效，但大部分病人只能等待自然恢复，且随着疗程的增加，剂量的累加，毒性作用则愈加明显，严重者将被迫中止治疗而影响了生活质量，因而如何有效的预防和治疗其神经毒性的发生和发展是目前急需要解决的课题[2，3]。我们从中医理论出发，初步考虑其神经毒性的发生发展与中医的痹证有一定的相关性，《杂病源流犀烛?诸痹源流》言“痹者，闭也。三气杂至，壅闭经络，血气不行，不能随时祛散故久而为痹”。肿瘤病人，诸如胃癌、肠癌患者，素体虚弱，又接受手术及化疗等治疗，每致气血亏虚，脾胃运化失调，从而正气不足，脉络空虚，腠理不密，卫外不固，易受外邪侵犯;而化疗药物奥沙利铂在杀伤肿瘤细胞的同时，亦作为一种暑热毒邪，侵入机体，伤阴耗气，流注于经络，又因气虚推动无力，血行不畅，瘀血痹阻经络而产生手足麻木等神经毒性证候，因暑热易夹湿，湿性粘滞重着，致使病性缠绵，恢复缓慢。因此，我们认为气虚血瘀，经络痹阻是奥沙利铂产生神经毒性证候的病理基础。为此，我们设计拟定了加味补阳还五汤的中药复方对奥沙利铂的神经毒性反应进行治疗，“气行则血行”，本方以黄芪、赤芍、当归、地龙、川芎、桃仁、红花、茯苓、牛膝益气活血通络之功效，因而能有效的治疗奥沙利铂之神经毒性作用。

现代医学研究表明补阳还五汤具有扩张血管、增加脑血流量、改善微循环、降低血液粘度、抑制血小板聚集、溶解血栓、抗自由基等作用，同时还对神经元缺氧凋亡有抑制作用，其药物血清能减少体外培养神经元，神经元缺氧过程，一氧化氮、氧自由基的生成，同时补阳还五汤药物血清对体外培养的大鼠皮层神经元缺氧还具有凋亡抑制作用。

临床观察表明，在奥沙利铂化疗的同时，配合中药加味补阳还五汤治疗，能明显的减轻神经毒性反应的发生，二组比较，治疗组优于对照组;从疗程与毒性反应的发生及毒性程度进行初步观察，随着治疗疗程的增加，应用加味补阳还五汤中药治疗能有效的干预神经毒性反应的发生，并降低其毒性分级。因此，我们认为加味补阳还五汤中药联合奥沙利铂治疗时，不仅具有增效作用，更能有效的减轻奥沙利铂的神经毒性作用，奥沙利铂的神经毒性证候可被加味补阳还五汤中药得到有效的干预和拮抗，因而值得在临床推广应用，但其降低神经毒性的确切的机理仍需进一步探索。

参考文献

[1]LeviF,MissetJL,BriertaaS,eta1.AchronopharmacologicphaseⅡclinicaltrialwith5-fluomuracil,folinicacid，andoxaliplatinusinganarnbulatorymultichannelpmgramnmblepump.Highantitumoreffectivenessagainstmetastaticcolorectalcancer[J].Cancer,1992,69(4):893-900.

[2]林万隆,陈强.奥沙利铂的药理作用及临床应用[J].中国肿瘤临床,2000,27(11):872-874.

[3]李洁,金懋林,杨佰秦等.乐沙定联合氟脲嘧啶甲酰四氢叶酸钙治疗进展期大肠癌21例分析[J].中国肿瘤临床,2001,28(4):265-266.