重组人血管内皮抑制素胸腔内注射治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的临床观察

重组人血管内皮抑制素胸腔内注射治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的临床观察

谢强陈群石琴卢筠钟爱虹廖胜祥藏焕平

谢强陈群石琴卢筠钟爱虹廖胜祥藏焕平朱金秀孙卫红

（福建医科大学附属福州肺科医院肿瘤科福建福州350008）

【摘要】目的：观察重组人血管内皮抑制素（恩度）胸腔内注射治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的疗效和安全性。方法：25例经病理学和细胞学检查确诊非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液患者，给予胸腔内注射重组人血管内皮抑制素（恩度），具体方法为：恩度30mg/次，q2d×3(d1、d3、d5)，连续3次为1疗程，最多可连续接受2疗程治疗。参照WHO关于癌性胸腔积液疗效判断标准统一评估疗效，结果：25例患者共完成40个疗程，有效率60%。全组患者耐受良好，无严重不良反应。结论：重组人血管内皮抑制素胸腔内注射治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液安全有效，有待深入研究。

【关键词】重组人血管内皮抑制素/恩度；胸腔内注射；非小细胞肺癌；恶性胸腔积液

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）19-0064-02

Clinicalobservationonthetreatmentofnon-smallcelllungcancerwithmalignantpleuraleffusionbyintrapleuralinjectionrecombinanthumanendostatin

XieQiang,ChenQun,SiQing,LuJun,ZhongAihong,LiaoShengxiang,ZhangHuanping,ZhuJinxiu,SunWeihong,

DepartmentofTumour,FuzhouPulmonaryHospital,Fuzhou350008,China

【Abstract】ObjectiveToobservetheefficacyandsafetyofintrapleuralinjectionrecombinanthumanendostatininnon-smallcelllungcancerwithmalignantpleuraleffusion.Methods25patientswerediagnosednon-smallcelllungcancerwithmalignantpleuraleffusionthroughpathologyandcytology,Allpatientweregivencavityinfusionrecombinanthumanendostatin.Thedosagewasetakenasfollow:endostatin30mgpertimeond1d3d5,threeconsecutivecavityinfusionwasacycle,andallpatientsweretreatednomorethan2cycles.TheefficacywasevaluatedstrictlyaccordingtoWHOcriteria.Results25patientswerecompleted40cycle,objectiveresponseratewas60%.Allpatientswereofgoodtoleranceasawholeandnoseveresideeffectshappened.ConclusionEndostatinhasaverygoodefficacyandsafyonnon-smallcelllungcancerwithmalignantpleuraleffusion.Itisworthyofclinicalstudyandfurtherclinicalobservation.

【KeyWords】Recombinanthumanendostatin/endostar;Intrapleuralinjection;Malignantpleuraleffusion;Non-smallcelllungcancer

恶性胸腔积液是指由恶性肿瘤累及胸膜或胸膜原发肿瘤所致的胸腔积液，是晚期肿瘤的常见并发症。肺癌是导致恶性胸腔积液的最常见病因。一旦出现恶性胸腔积液，患者平均生存期往往不到6个月。现有资料显示，重组人血管内皮抑制素注射液腔内注射治疗恶性浆膜腔积液有一定效果[1、2]。我科自2012年2月至2012年9月采用重组人血管内皮抑制素注射液胸腔内注射的方法治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液25例，取得较好疗效，现报道如下。

1.资料与方法

1.1一般资料

25例患者均为非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液，男14例，女11例，年龄39～84岁，其中腺癌23例，腺鳞癌2例。所有病例均经病理确诊，并且胸腔积液涂片中找到癌细胞或胸膜活检明确胸膜转移癌。所有患者卡氏评分>60分，治疗前胸腔内未注射过其他抗肿瘤药物或生物制剂，治疗前未予全身抗癌治疗。

1.2治疗方法

所有患者均进行胸腔B超定位选择穿刺点，用一次性中心静脉导管进行胸腔闭式引流术，中心静脉导管外接引流袋，作持续引流，直到不能引流出胸腔积液。然后通过导管注入重组人血管内皮抑制素注射液(商品名：恩度，由山东烟台麦得津生物有限公司生产，15mg/支)30mg/次，q2d×3(d1、d3、d5)，连续3次为1疗程，最多可连续接受2疗程治疗。注入后嘱患者变动体位，以利于药物与胸膜充分接触。

1.3疗效评价

采用B超超声检查，参照WHO关于癌性胸腔积液疗效判断标准统一评介疗效。完全缓解（CR）：胸腔积液完全消失并维持4周以上；部分缓解（PR）：胸腔积液显著减少（超过1/2以上）并维持4周以上；稳定（ND）：积液减少不足1/2或增加但不超过1/4；进展（PD）：积液显著增加或死亡。临床有效率：（CR+PR）/总例数x100%。治疗后2周进行疗效评价，并继续全身抗癌治疗。

2.结果

2.1近期疗效

25例患者接受1～2个疗程的恩度胸腔内治疗，共完成40个疗程。25例患者均可行客观疗效评价及安全性评价。CR2例，PR13例，SD9例，PD1例。有效率60%。

2.2不良反应

25例患者中仅3例出现轻度胸闷、心悸、乏力，予对症治疗后缓解，所有患者未出现严重肝肾功能及心功能损害。

3.讨论

非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的治疗以全身抗癌治疗为主，局部治疗为辅。恶性胸腔积液的处理方法包括治疗性胸腔穿刺引流、肋间胸管引流并注射硬化剂、胸腔镜下胸膜腔闭锁以及置入内置式胸腔引流管[3]。只有当恶性浆膜腔积液的症状严重影响生活质量时，才需要局部治疗。局部腔内应用的药物主要有：(1)细胞毒药物：如顺铂、卡铂、奈达铂、紫杉醇、博来霉素、丝裂霉素以及氟尿嘧啶等；(2)硬化剂：如滑石粉、四环素、红霉素等；(3)放射性核素：如；(4)生物反应调节剂：干扰素、白介素-2、肿瘤坏死因子、高聚金葡素(高聚生)、胞必佳、沙培林、力尔凡以及香菇多糖等；(5)中药：榄香烯注射液、鸦胆子油乳注射液、康莱特注射液以及艾迪注射液等[4、5]。

肺癌产生恶性胸腔积液的机制比较复杂多样，主要与肺癌直接转移胸膜，导致胸膜渗透性增加；胸膜上转移病灶引起胸膜淋巴管阻塞，导致淋巴回流障碍；肿瘤组织分泌细胞因子如血管内皮因子（VGFR）使血管的通透增加等因素有关。VEGF一方面通过与内皮细胞表面特异受体结合诱导血管内皮细胞有丝分裂，直接刺激血管生成；另一方面增加新生血管的通透性，引起血浆蛋白漏出和纤维蛋白沉积，形成血管外基质，辅助血管再形成。新生血管是肿瘤发生浸润和转移的必要条件。

国外已有应用特异性的VEGF抗体贝伐珠单抗来治疗恶性浆膜腔积液的报道，其疗效与治疗后VEGF水平的降低值成正比[6]。重组人血管内皮抑制素（恩度）能直接抑制血管内皮细胞增殖、迁移、分化，促进内皮细胞凋亡，进而对抗VEGF促进新生血管形成和增加血管通透性的作用，阻断肿瘤组织的营养从而达到抑制肿瘤增殖或转移，减少胸腔积液产生。

本研究提示重组人血管内皮抑制素（恩度）胸腔内给药治疗非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液有效率为60%，没有严重不良反应发生。国内重组人血管内皮抑制素（恩度）单药胸腔内给药有效率为40-60%[7]，与国内同类研究相比有效率偏高，可能与本组病例大部分为腺癌且给药次数较密集有关。重组人血管内皮抑制素腔内给药具体作用机制还不很清楚，联合应用顺铂是否有更高有疗效，有待进一步研究。目前重组人血管内皮抑制素（恩度）胸腔内给药使用剂量、频率、疗程及联合用药情况尚无明确的标准，有待进一步研究。

【参考文献】

[1]刘秀峰,秦叔逵,王琳等.重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的临床研究.临床肿瘤学杂志,2011,16(9):800-805．

[2]高文斌,王武龙,王若雨等.重组人血管内皮抑制素治疗恶性胸腹腔积液的临床观察.临床肿瘤学杂志,2009,14(6):544-546．

[3]RobertsME．NevilleE，BerrisfordRG．eta1．Managementofamalignantpleuraleffusion：BritishThoracicSocietyPleuralDiseaseGuideline2010．Thorax，2010，65Suppl2：ii32一ii40．

[4]严文跃，钱晓萍，刘宝瑞．恶性胸腔积液的治疗进展[J]．现代肿瘤医学，2009，17(7)：1393—1396．

[5]吴艳芳，于雷，王金万．恶性心包积液的内科治疗进展[J]．癌症进展，2007，5(4)：352—354．

[6]PichelmayerO，GmenbergerB，ZielinskiC，eta1．Bevacizumabisactiveinmalignanteffusion[J]．AnnOncol，2006，17(12)：1853．

[7]姜子瑜，泰叔逵．重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液的研究进展[J]．临床肿瘤学杂志．2010,10(15):937-943.