血浆五聚素水平在慢性肾脏病患者的临床意义

血浆五聚素水平在慢性肾脏病患者的临床意义

樊雨良刘沁陆遥富秀英陶晓阳李花

樊雨良刘沁陆遥富秀英陶晓阳李花（上海市黄浦区中心医院肾内科200002）

【摘要】目的：探讨慢性肾脏病（CKD）患者血浆五聚素3(PTX3)水平与肾小球滤过率（GFR）、24小时尿蛋白定量的关系。方法：120例CKD患者分四组，每组30例：①CKD3期组；②CKD4期组；③CKD5期非透析组；④CKD5期透析组，另选健康对照组：健康正常人30人。患者均常规检测尿素氮、肌酐、24小时尿蛋白定量等，用简化MDRD公式计算各组GFR，用放免法测定PTX3、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNFa）。结果：1.PTX3、hs-CRP、TNFa等炎症介质在①组、②组、③组、④组均明显高于健康对照组；（P<0.05）。2.随着GFR的降低，PTX3水平逐渐升高：①组＜②组＜③④组（P<0.01）。3.hs-CRP随着GFR的降低，①组、②组、③④组呈逐渐上升趋势，但无统计学意义（P＞0.05）。4.TNFa随着GFR的降低，①组、②组、③④组呈逐渐上升趋势，但①组、②组无统计学意义（P＞0.05），而③④组＞①组（P<0.05），③④组＞②组（P<0.05），有统计学意义。5.24小时尿蛋白定量：③④组＞②组（P<0.05），②组＞①组（P<0.05），均有统计学意义。6.CKD5期血液透析组与血透前、血透后PTX3参数无明显变化（P>0.05）无统计学意义。结论：CKD患者体内都存在炎症状态，PTX3、hs-CRP、TNFa均高于健康人。与CRP相比，CKD患者的肾功能、尿蛋白与PTX3关系更为密切。PTX3与CKD患者的GFR呈直线负相关，与24小时尿蛋白定量呈直线正相关。

【关键词】慢性肾脏病血浆五聚素3(PTX3)超敏C反应蛋白（hs-CRP）肿瘤坏死因子（TNFa）24小时尿蛋白定量血液透析

【中图分类号】R586【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）05-0117-03

【Abstract】Objective：ToinvestigatetherelationsbetweenplasmalevelsofPentraxin3andglomerularfiltrationrate(GFR),24-hourproteinuriainpatientswithchronickidneydisease.Methods：120patientswithchronickidneydiseasepidedinto4groups，30patientspergroup:①Stage3chronickidneydisease；②Stage4chronickidneydisease；③Stage5chronickidneydiseasewithouthemodialysis；④Stage5chronickidneydiseasewithhemodialysis；and30heathyincontrolgroup.BloodUreaNitrogen,SerumCreatinine,24-hourproteinuriawerestudied.GFRwascalculatedwithsimplifiedMDRDformula,PlasmaPentraxin3(PTX3),high-sensitiveC-reactiveprotein(hs-CRP)andTumornecrosisfactor-alpha（TNFa）weredeterminedbyRIA.Results：1.PlasmaPTX3、hs-CRP、TNFawereatsignificantlyhigherlevelsinallfourchronickidneydiseasegroupsthanthoseincontrolgroup(P<0.05).2.PTX3levelrosewithGFRlevelfallen:group①<group②<group③④(P<0.01).3.hs-CRPlevelsofallfourgroupsrosewithGFRlevelfallen,hadnostatisticsignificance.4.TNFalevelsofallfourgroupsrosewithGFRlevelfallen,group①,②hadnostatisticsignificance(P>0.05),group③,④>group①(P<0.05)andgroup③,④>group②(P<0.05)hadstatisticsignificance.5.24-hourproteinuria:group③,④>group②(P<0.05)andgroup②>group①(P<0.05)hadstatisticsignificance.6.PTX3levelhadnoconsiderablechangebetweenbeforehemodialysisandafterhemodialysisingroup⑤(P>0.05),hadnostatisticsignificance.Conclusion：Chronicinflammationwasexistedinpatientswithchronickidneydisease,PlasmaPTX3、hs-CRP、TNFawereatsignificantlyhigherlevelsinchronickidneydiseasethanthoseincontrolgroup.ComparingwithCRP,PlasmaPTX3hasacloserrelationshiptoGFRandproteinuria.ItpositivelylinearcorrelateswithGFRandnegativelylinearcorrelateswith24-hourproteinuria.

【Keywords】chronickidneydiseasePentraxin3high-sensitiveC-reactiveproteinTumornecrosisfactor-α24-hourproteinuriaHemodialysis

慢性肾脏病（CKD）已成为全球性的公共卫生健康问题。它的发病率呈逐年上升趋势。CKD早期患病率是肾衰竭患病率的100倍。近年来的研究证明，慢性肾脏病尤其是终末期患者中普遍存在微炎症状态，而且微炎症状态会加重肾衰竭的发展，并对其并发症和预后有严重的影响，使CKD患者病死率明显升高[1]。参与微炎症状态的相关因子主要有：C反应蛋白（CRP）、白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNFa）、血清淀粉样蛋白(SAA)等等。PTX3是由血管内皮细胞和巨噬细胞在白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）作用下分泌的组织原型长链pentraxin分子，其由颗粒型白细胞、脂肪细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及成纤维细胞等合成的[2]。本研究旨在探讨PTX3及其相关因子与慢性肾脏病的关系，并进一步评估PTX3测定及判断预后的临床价值，了解其是否与肾功能、蛋白尿有关。

一、材料与方法

1.研究对象：选取2009年7月-2011年12月我院门诊或住院病人，年龄在20-80岁之间，共120例慢性肾脏病病人，按KDOQI指南将CKD患者分四组；每组30例病人：①CKD3期组；②CKD4期组；③CKD5期非透析组；④CKD5期透析组。

2.健康对照组：选择健康正常人30人。

3.入选标准：符合2006年KDOQI指南CKD分期为3、4、5期的患者。对CKD患者根据GFR进行分组，GFR在30-59ml/min/1.73m2为CKD3期，GFR在15-29ml/min/1.73m2为CKD4期，GFR＜15ml/min/1.73m2为CKD5期。

4.临床资料：本组病例共120例，男67例，女53例，年龄在20--80岁，平均年龄（69.6±8.9岁），原发病为慢性肾小球肾炎40例（33%），高血压肾动脉硬化28例（23%），糖尿病肾病22例（18%），间质性肾病14例（11.6%），梗阻性肾病9例（7%），多囊肾4例（3%），狼疮性肾炎3例（2.5%）等。

5.剔除标准：①年龄小于20岁，大于80岁；②严重心力衰竭、肝脏疾病、肺部疾病；③严重急性感染、败血症；④恶性肿瘤、活动性结核、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎；⑤腹透、肾移植转为血透者。

6.研究方法：患者均常规检测尿素氮、肌酐、PTX3、hs-CRP、TNFa、EKG、胸片、心脏彩超等，用简化MDRD公式计算Ma-eGFR=186×[SCr(umol/L)]-1.154×0.113×[年龄(岁)]-0.203[×0.742(女性)]。各组记录24小时尿蛋白定量。

7.1）2009年7月至2011年12月，我院血液净化中心维持血液透析病人CKD5期透析组：日本NIPRO双醋酸膜（FB-130）30例。2）测定透析前后血浆中血浆五聚素3（PTX3），尿素氮(BUN)、肌酐（SCr）等项目。3）一月后复查透析前PTX3等指标。4）HD组每周透析三次，每次四小时，血流量为220～250ml/min。5）所用透析机为（B/BRAUN公司）。

8.主要实验方法：血浆PTX3水平测试：PTX3、TNFa均采用ELISA法测定。MHD患者空腹前瘘管动脉端穿刺后抽血；健康对照组晨起空腹抽血，置EDTA抗凝管，30min内，4000r/min离心10min，取血浆置-80℃冰箱保存。超敏CRP用免疫比浊法测定，药盒均由上海森雄科技实业有限公司提供，并由该公司科技实验室负责放免检测。

9.统计学处理所有结果由SPSS11.5软件进行统计学分析，计量数据以均数±标准差表示，行t检验，P<0.05为差异有显著性。用Pearson单因素直线回归分析各参数之间的关系。

二、结果

1.PTX3、CRP、TNFa等炎症介质在①组、②组、③④组均明显高于健康对照组；（P<0.05）

2.随着GFR的降低，PTX3水平①组＜②①组（P<0.05）,②组＜③④组（P<0.01）。

3.hs-CRP随着GFR的降低，①组、②组、③④组呈逐渐上升趋势，但无统计学意义（P＞0.05）。

4.TNFa随着GFR的降低，①组、②组、③④组呈逐渐上升趋势，但①组、②组无统计学意义（P＞0.05），而③④组＞①组（P<0.05），③④组＞②组（P<0.05），有统计学意义。

5.24小时尿蛋白定量：③④组＞②组（P<0.05），②组＞①组（P<0.05），均有统计学意义。

6.CKD5期血透组血透前与血透后参数无明显变化（P>0.05）,无统计学意义。

各组临床资料

健康对照组①CKD3期组②CKD4期组③CKD5期组

(非透析组)④CKD5期

(透析组)

总例数3030303030

年龄(岁）67.33±9.4070.23±8.1369.47±10.0671.32±8.2570.42±9.1

性别(男∕女）14/1616/1417/1313/1717/13

高血压018222829

CVD08101427

GFR(ml/

min/1.73㎡）89.02±7.9941.31±7.8324.12±5.2612.08±2.4310.11±4.2

hs-CRP(ug/ml)4.22±2.3010.98±6.16a11.29±6.22a13.66±5.70a15.76±5.0

PTX3(ng/ml）1.67±0.772.89±1.07a5.02±2.62ac8.57±3.43ac9.41±3.50

TNFa(pg/ml）38.89±16.7782.46±35.57a85.40±31.04a101.09±43.12ab104.1±45.2ab

24小时尿蛋白

(g/d）00.87±0.671.40±0.84b2.01±1.30b2.13±1.34b

与健康对照组相比，Pa<0.05;①组、②组、③④组间比较,Pb<0.05,Pc<0.01。

三、讨论

Breviaic等研究者发现一类含382个氨基酸的五聚体结构的蛋白，并按分子量大小分成长链五聚体和短链五聚体。CRP、淀粉样P物质属于短链五聚体蛋白。以往，我们对CRP研究较多，它的分子量为12000D。而PTX3属于长链五聚体蛋白，分子量为440KD，不易被血液透析清除。PTX3、CRP都是炎症急性期反应蛋白，炎症标志物，但二者的基因结构，分布部位，配体识别，来源及其诱导信号各不相同。CRP是在炎症介质作用下由肝脏合成分泌，受炎性因子IL-1、TNFa调节，当机体处于感染、肿瘤、免疫损伤及理化因素刺激时生成大量细胞因子，介导机体的急性时相反应，产生急性时相蛋白；而PTX3是由来源于肝外的各种组织和细胞产生的，主要由血管内皮细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、单核细胞、树突细胞和血管平滑肌细胞在IL-1、IL-6、TNFa等作用下分泌。因为PTX3是肝外合成的，其主要是由血管内皮细胞和巨噬细胞在IL-1、TNF作用下分泌，更直接反映血管的炎症状态。和CRP相比，PTX3可能是一个更好的局部组织的炎性标记物。有研究表明，在炎症反应中，它的出现晚于CRP，但存在时间更为持久，可作为炎症反应持久存在的标志物[3]。

众所周知，hs-CRP是炎症反应的敏感指标之一。PTX3的生理机能与CRP相似，PTX3粘合凋亡细胞和很多微生物，并为它们调整结构，和补体C1q结合,诱导经典补体激活途径促进吞噬作用，清除凋亡细胞和微生物[4]。

在健康人正常条件下，PTX3是低水平的，<2ng/ml。我们所抽取的正常人的PTX3为1.61±0.74ug/L,与MengliTong[5]等报导的相似。但在炎症状态下它会迅速升高，炎症信号会引起PTX3释放。

以前的PTX3研究主要集中在非肾脏病病人，比如有内毒素休克、败血症和其他炎症以及感染的病人，有动脉粥样硬化、急性冠脉综合症、急性心梗的患者，他们的PTX3水平都明显升高[6]在这些研究中，PTX3与CRP有所不同，能更好地反映先天性免疫、炎症和疾病活动。而PTX3与肾脏病的关系国内外仅有少量研究。最近有报导人类肾脏表皮细胞可产生PTX3[7]；IgA肾病患者中PTX3增多，与肾脏的先天性免疫、炎症反应有关。在我们的CKD病人研究中，PTX3、CRP等炎症介质在①组、②组；③④组均明显高于健康对照组。这与MengliTong、RuthDubin等人的分析一致。慢性肾脏病的病人体内都存在一种炎症状态，所以PTX3、CRP、TNFa等炎症介质的水平均明显高于健康人，尤其是以CKD5期组水平最高。MengliTong等还报道，在慢性肾脏病的患者中，PTX3与GFR呈负相关。我们的研究也有类似发现。PTX3在CKD3期组、CKD4期组、CKD5期组中，随着GFR的下降，PTX3呈上升趋势，二者呈直线负相关（r=-0.69）。由此可见，PTX3血浆水平与CKD的严重程度有关。随着肾功能的恶化，CRP、TNFa亦有增加趋势，但它们与GFR无此直线关系。PTX3与肾功能损伤有关的机制可能为：1）PTX3升高代表着血管内皮出现炎症，这可能是GFR开始减退和进一步恶化的原因；2）慢性肾脏病病人的肾功能减退，炎性因子的清除减少：PTX3本身分子量较大，为440KD，属于长链五聚体结构，造成PTX3不易被血液透析清除；3）外周组织刺激引起PTX3合成或释放增加，可以加重炎症反应。4）残余肾功能的影响。

据美国肾脏病资料系统（USRDS）及国内文献资料统计，80%的维持性血液透析患者中存在不同程度的心血管并发症，50%的维持性血液透析患者的死亡原因是CVD。已有多项实验证明，PTX3与CKD病人的并发症、死亡率密切相关。总之，CKD患者体内都存在炎症状态，PTX3、hs-CRP、TNFa等炎症介质均高于健康人。与CRP相比，CVD患者的肾功能、尿蛋白与PTX3关系更为密切。PTX3是一种新的有用的血清学标记，与CRP一样是一个可靠的炎性因子[8]。PTX3可能和CRP一起参与CKD的发生和发展。本研究中血浆PTX3与hs-CRP呈正相关，PTX3水平升高可能是由于机体各组织长期受尿毒症状态所导致的炎症反应刺激而引起的。在慢性肾功能不全的情况下，能迅速的反映肾脏的炎症和损伤，与CKD患者的肾功能与蛋白尿有关。建议有条件的医院可以把PTX3作为CKD3期以上患者的常规筛选项目。

参考文献

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