儿童难治性肺炎支原体肺炎的相关危险因素研究现状

儿童难治性肺炎支原体肺炎的相关危险因素研究现状

张莉1訾慧芬2

张莉1訾慧芬2

1.内蒙古科技大学包头医学院0140402.包头市中心医院儿科内蒙古包头014040

摘要：肺炎支原体（MP）是引起儿童呼吸道感染的常见病原菌，而且一般对大环内酯类药物治疗有效。但近年来发现，部分患儿虽经正规大环内酯类抗生素治疗7天或以上，其临床表现和影像学表现仍无明显改善，甚至较前加重或出现严重合并症，导致难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）的发生。早期识别难治性肺炎支原体肺炎具有重要意义，本文就RMPP的相关危险因素做一综述

关键词：难治性肺炎支原体肺炎；儿童；危险因素

肺炎支原体（Mycoplasmapneumoniae，MP）是引起儿童社区获得性肺炎的常见致病菌，文献报道儿童肺炎支原体肺炎（Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP）发病率占社区获得性肺炎的10%～40%左右。临床上，大环内酯类药物仍是治疗MPP的首选抗菌药物，绝大部分患儿可以经常规大环内酯类药物治疗，病情恢复，但仍有少部分病例在经大环内酯类抗菌药物正规治疗7d及以上，仍持续发热，或者肺部影像学有加重趋势，可考虑为难治性肺炎支原体肺炎（refractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia，RMPP）[1]。本文就儿童难治性支原体肺炎的相关危险因素做一综述。

一、年龄

MeijuanWang等人[2]通过对比RMPP和一般支原体肺炎（generalMycoplasmapneumoniaepneumonia，GMPP）的危险因素发现RMPP易在年龄较大的儿童中发生（66.6±39个月），即年龄越大，发生RMPP的几率越大。其原因可能是由于学龄期的儿童比年幼的儿童免疫功能相对比较成熟，不恰当的免疫反应却可引起过度的免疫应答，可使MPP进一步进展，临床症状进一步加重，而免疫缺陷的儿童临床表现通常较轻。

二、CRP

血清CRP可以反映炎症的严重程度，是疾病急性期重要的炎症标志物。MP感染时CRP可以升高，尤其是MPP在合并肺外并发症或发生大片肺实变时CRP常明显升高。CRP的明显增高与RMPP有明显相关性，CRP越高说明炎症反应越强，病情越不易控制，发生RMPP的几率越高。刘新峰等人[3]发现CRP≥40mg/L在早期识别和诊断RMPP上有临床指导价值，是发生RMPP的独立危险因素。还有研究发现，加用糖皮质激素对CRP增高的MPP患儿有重要意义，可使CRP很快降至正常，这表明CRP明显升高并不一定是合并了其他细菌感染，而可能与支原体严重感染后免疫紊乱导致的组织损伤有关。

三、LDH

最近，血清乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）被认为是早期诊断RMPP和指导激素使用的一个很好的预测指标。LDH是由五种同工酶组成，总LDH水平是一种非特异性标志物，在许多炎症过程中可以升高。有文献表明RMPP患儿LDH的最佳临界水平为379IU/L，其灵敏度和特异度分别为48%和85.8%。Ta-YuLi等人[4]对比了RMPP患儿与NRMPP患儿，发现LDH最优截断值为408IU/L，其灵敏度为75%，特异度为72.2%，同时他们进一步考察了LDH同工酶在RMPP组的表达，发现尽管血清总LDH在RMPP组高于NRMPP组，但这不是所有的LDH同工酶的情况，只有LDH4和LDH5百分比发生增加，而LDH1和LDH2的相对百分比则下降。血清LDH4+LDH5109IU/L（灵敏度75%，特异度87%）与总LDH相比，是预测RMPP发生更好的生物标志物。所以，LDH对RMPP的早期识别具有非常重要的意义。

四、炎症细胞因子

细胞介导的免疫应答在MPP的发生过程中起重要作用，并且炎症细胞因子参与MP免疫发病机制。RMPP可能导致细胞因子更高的的释放，如白细胞介素（IL）-6、IL-10、γ干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），进而有助于过度的炎症反应。MeijuanWanga[2]等人研究发现RMPP患儿血清TNF-α浓度（中位数为114.5pg/ml，范围49.1–897.9pg/ml）和IFN-γ（中位数为376.9pg/ml，范围221.4–1997.6pg/ml）明显高于NRMPP组。Zhangyuanyuan[5]的研究发现IL-10和IFN-γ可作为RMPP的预测标志物。IL-10的截断值为3.65pg/mL时，灵敏度和特异度分别为87.7%和49.6%，IFN-γ的截断值为29.05pg/mL，灵敏度和特异度分别为46.2%和94.8%，它们之间的相互作用也是免疫反应复杂调控网络的一个重要方面，研究发现它们呈正相关关系。国内相关研究显示，CRP、LDH、IL-6、IL-10、IFN-γ是RMPP的独立危险因素，当CRP、LDH、IL-6、IL-10及IFN-γ的最佳阈值分别为15.3mg/L、402IU/L、13.82pg/mL、5.07pg/mL、13.84pg/mL时，其预测RMPP发生的灵敏度和特异度分别为77.6%和79.5%、81.5%和66.3%、84.2%和63.0%、74.2%和59.6%、58.6%和79.2%。CRP、IL-6及IL-10水平越高，其免疫反应与炎性因子刺激越强烈，患者临床表现与组织病变越严重，其发生RMPP的风险越高。IFN-γ具有激活巨噬细胞以发挥其吞噬受病原体感染细胞的功能，并可破坏病原体，导致RMPP的发生。Zhangyuanyuan[5]等人还通过ROC曲线分析也发现，CRP、LDH、IL-6、IL-10及IFN-γ水平变化能有效预测RMPP的发病，且CRP≥16.5mg/L、LDH≥417IU/L、IL-6≥14.75pg/mL是RMPP发生的独立危险因素。

五、影像学表现

研究发现[4]RMPP患儿中有61.8%（47/76）影像学呈节段性或大叶性肺炎改变，即RMPP患儿发生节段性肺炎或大叶性肺炎和胸腔积液的比例比GMPP患儿更高，表明RMPP患儿的临床特征较严重。国内研究发现RMPP患儿大叶性肺炎的发生率高达92.06%，25.40%合并胸腔积液，远远多于MPP患儿，即RMPP多发生于肺部大叶性改变的患儿。RMPP常表现为肺部高密度均匀实变影，范围常超过2/3肺叶，可同时伴有胸腔积液、坏死性肺炎等其他肺内并发症。

六、肺功能

儿童肺功能检查为儿童呼吸系统疾病包括病变部位的诊断、疾病严重程度的判断、疗效评估、预后预测等都提供了更加客观的依据。有研究发现[6]难治性或重症MPP患儿急性期的肺通气功能指标中，代表大气道通气功能的指标PEF、FEVl、FVC和代表小气道通气功能的指标FEF75、FEF50、FEF25、FEF25-75％与正常健康儿童预测值相比均出现不同程度的降低，表明急性期难治性或重症MPP患儿大小气道肺通气功能均有损伤。陈彤等[7]认为早期和动态检测MPP患儿的肺功能情况，有助于早期识别RMPP，并对疾病的预后进行早期评估，这有助于临床早期干预并能防止RMPP并发症的发生。还有人发现RMPP急性期镜下表现越重，同期的肺功能指标下降程度越重，通过肺功能检测对预测RMPP的严重程度及早期识别具有一定作用。肺功能指标对判断支气管镜介入治疗指征及评价介入治疗效果提供了更充分的依据。所以肺功能检测对RMPP的早期识别具有重要作用。

七、D二聚体

D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下降解后的一种特异性产物。有研究表明[8]D-二聚体检测对RMPP患儿早期诊断有一定的指导意义，原因可能在于MP感染后可较早的诱导一系列细胞因子产生，它们损伤血管壁，从而引起局部的血管炎或血管闭塞，破坏了凝血机制和纤溶激活系统的正常调节，导致血液高凝状态。此外感染后的免疫反应也可活化纤维蛋白原，释放大量D-二聚体等造成全身性高凝状态。D二聚体指标的升高对RMPP的早期识别有一定的提示作用。

综上所述，早期识别RMPP具有重要意义，临床上对具有以上临床特征和危险因素的患儿应高度重视，早期调整治疗，以防止RMPP的发生及其减少其对患儿所产生的严重危害。

参考文献：

[1]中华医学会儿科学分会呼吸组.儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）[J].中华儿科杂志，2013，51（10）：745-752.

[2]WangaMJ，WangaYQ，YanYD，etal.ClinicalandlaboratoryprofilesofrefractoryMycoplasmapneumoniaepneumoniainchildren[J].InternationalJournalofInfectiousDiseases，2014，29：18–23.

[3]刘新峰，赵志妙，张中平，等.儿童难治性肺炎支原体肺炎危险因素分析[J].河北医学，2017，23（5）：780-783.

[4]LiuTY，LeeWJ，TsaiCM，etal.Serumlactatedehydrogenaseisoenzymes4plus5isabetterbiomarkerthantotallactatedehydrogenaseforrefractoryMycoplasmapneumoniaepneumoniainchildren[J].PediatricsandNeonatology，2017，26：1-6.

[5]ZhangY，MeiS，ZhouY，etal.CytokinesasthegoodpredictorsofrefractoryMycoplasmapneumoniaepneumoniainschool-agedchildren.SciRep2016；6：37037.

[6]KjaerBB，JensenJS，NielsenKG，etal．LungfunctionandbronchialresponsivenessafterMycoplasmapneumoniaeinfectioninearlychildhood[J]．PediatrPulmonol，2008，43（6）：567—575．

[7]陈彤，尚云晓，李书娟.不同严重程度肺炎支原体肺炎的肺功能特点及临床意义[J].国际儿科学杂志，2017，44（12）：896-900.

[8]林海庆，罗明鑫.难治性支原体肺炎与普通支原体肺炎患儿早期D-二聚体和C反应蛋白的比较及临床意义[J].临床肺科杂志，2016，21（7）：1245-1248.