早产的药物治疗

早产的药物治疗

朱金艳

朱金艳（大兴安岭地区第二人民医院165000）

【中图分类号】R714【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）20-0224-02

【关键词】早产药物治疗

1)抗宫缩治疗—宫缩抑制剂的使用：①宫缩抑制剂的作用：宫缩抑制剂抗宫缩的效果已经越来越得到认可，目前国外报道的宫缩抑制剂治疗早产临产延长孕龄的效果已经增加到了2～7天，而国内的报道则远不止如此。②宫缩抑制剂使用时段：当孕龄达34周时不再推荐宫缩抑制剂应用。目前尚无使用宫缩抑制剂的低限孕龄的统一限制标准，只有利托君的临床应用范围是在24～34孕周，而在日本的临床应用范围低于20孕周。曾有文献报道宫缩抑制剂只能延缓分娩48小时，提出当宫口进行性开大时应当限制使用。但是近年有报道对于大部分宫口扩张小于6cm者，宫缩抑制剂仍然可以延缓分娩达到48小时。对于早产胎膜早破，虽有学者认为使用宫缩抑制剂增加了感染的风险，但是早期早产或34周以下出生的新生儿发病率和死亡率主要是由于早产不成熟带来的而不是与感染有关。因而，如果没有感染的证据，推荐对32周以下(也有推荐34周以下)PPROM患者使用宫缩抑制剂。③宫缩抑制剂的选择：目前临床使用的宫缩抑制剂有六大类：β受体激动剂、硫酸镁、前列腺素合成酶抑制剂、钙离子通道阻断剂、缩宫素受体拮抗剂和一氧化氮。不同地区和国家临床常规选用的宫缩抑制剂略有不同。欧洲国家大多使用β肾上腺素受体激动剂如利托君和缩宫素拮抗剂如阿托西班，在美国和加拿大曾经更多的是使用硫酸镁。目前，在临床上还无一线宫缩抑制剂可言，宫缩抑制剂药物的选择主要是考虑抑制宫缩效果和相对于母儿两方面的副作用影响以及个体差异。

2)宫缩抑制剂类型：①钙通道阻滞剂：20世纪70年代后期已知钙通道阻滞剂可松弛妊娠和非妊娠的子宫。其作用机制是在子宫平滑肌细胞动作电位的复极阶段选择性地抑制钙内流，使细胞质内的钙减少，从而有效地减少子宫的活动。从1980年开始被用做宫缩抑制剂应用于临床。最常用的有硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平，对子宫的作用是非特异性的。多方面的证据显示钙通道阻滞剂更优于β肾上腺素受体激动剂，在延缓分娩、减少新生儿患病率方面有明显的优越性。但要注意应用钙通道阻滞剂可以发生并发症如新生儿急性肺水肿，这种情况多见于尼卡地平的胃肠外给药途径，口服尼莫地平则少见。硝苯地平的不良反应有一过性低血压、潮红、头晕、恶心等，但相对来讲，母体副作用发生率还是少见，经常作为“一线保胎药物”，目前已认定可以与硫酸镁合用。循证医学证据显示钙通道阻滞剂不适用于心血管疾病和血流动力学不稳定的孕妇。给药方法：硝苯地平通常先给予30mg的负荷量，或是先给10mg，再每20分钟给10mg直至宫缩抑制。在宫缩抑制后每4～6小时给10～20mg。②β肾上腺素受体激动剂：β肾上腺素受体激动剂抑制子宫收缩是通过作用于子宫平滑肌的β2受体，但是该药缺乏受体选择性，β1受体的作用也相当明显。利托君是FDA批准的唯一的β肾上腺素受体激动剂类宫缩抑制剂，硫酸特布他林尽管未被FDA批准用做宫缩抑制剂，但是在国外应用也很普遍，在我国广泛应用的还有硫酸舒喘灵。对母体的副作用主要表现在心血管系统：心动过速，严重时发生心房颤动，对于有潜在心脏病的孕妇有危险，同时还表现为心肌缺血、低血钾、低血压等；呼吸系统：由于β2受体作用增加肾素分泌，激活肾素-血管紧张素一醛固醇活性，促进水钠潴留，导致肺水肿，如果合用糖皮质激素则更加危险；代谢方面：表现为高血糖，妊娠合并糖尿病的患者则更易发展成为酮症酸中毒，因而要注意血糖监测；对胎儿新生儿的副作用：β肾上腺素受体激动剂能通过胎盘，对胎儿的作用与母亲类似，主要表现为心动过速、心肌肥厚、胎儿高血糖、高胰岛素血症，而新生儿则出现低血糖。利托君给药方法：静脉给药始量：0.1mg／min，每10～30分钟增加0.05mg／min，最大量0.35mg／min，宫缩消失后维持12～24小时，以0.05mg／min减量，停药前改行口服。口服给药10～20mg，每2～4小时，60～120mg／d。特布他林给药方法：静脉注射，起始量0.0025mg／min，每20分钟增加0.0025mg／min。成人每日0.5～0.75mg，分2～3次给药。皮下注射，0.25mg，每3小时或者每20分钟重复一次，直到宫缩抑制或者心率达到120次／分钟。口服2.5～5mg，每4～6小时1次。目前国外有使用皮下泵或者静脉给药。一些研究报道，皮下注射副作用较口服给药途径少，但口服途径效果较好。③硫酸镁：从20世纪60年代开始就被作为宫缩抑制剂应用于临床。由于易管理以及相对小的副作用，硫酸镁在北美一度被用做一线宫缩抑制剂。硫酸镁抑制子宫收缩的机制尚未完全明了。可能是由于镁离子直接作用于子宫肌细胞，和钙离子相拮抗抑制子宫收缩。当血镁浓度达2～4mmol／L时，可竞争钙在细胞膜上的结合位点，阻止钙内流，同时提高腺苷酸环化酶活性，降低细胞内钙离子浓度，从而松弛肌肉。硫酸镁发生严重副作用的几率较少，但在抗早产中因应用剂量较大、时间较长，应更为严密地监测副作用。当血清镁的水平达到5～8ng／dl时，可以抑制肌肉收缩。镁进入体内后很快经肾小球滤过，肾脏的浓度较高，通常在给药后的24小时75％的药物可经肾脏排出，因而在使用硫酸镁期间必须监测肾功能。硫酸镁对母亲可产生潮热、恶心、呕吐、高镁血症、肌无力、肺水肿、骨代谢异常；因为能透过胎盘，可抑制胎儿呼吸运动，使胎心率下降，新生儿Apgar评分降低、低血糖、低钙血症，而且可能干扰骨的发展，高剂量者可致死亡。同时一些报道认为低剂量使用硫酸镁对新生儿神经系统有保护作用，与产时相关脑瘫的发生呈负相关。硫酸镁抗早产作用的研究始终未果，也是争议不断。2003年ACOG指出：因为管理早产临产一些不确定的因素持续存在，尚无一线宫缩抑制剂可言，临床应用还是应当根据病例具体情况决定。硫酸镁使用的禁忌证：重症肌无力为绝对禁忌；其他禁忌证包括：心脏病、肾功能受损。使用中注意副作用，每次用药前及用药过程中注意：膝反射存在，呼吸不少于16次／分钟，尿量每小时不少于25ml。准备10％葡萄糖酸钙为镁中毒时的解救之用。给药方法：根据宫缩强弱，选择在5～30分钟内静脉滴入4～6g，继以1.5～5g／h速度维持静脉滴注，在以>2g／h速度维持静脉滴注时需要更严密地监测护理，并依据宫缩的抑制情况随时下调滴入速度。注意药物监测指标。宫缩消失后维持治疗8小时。注意实施间断用药原则，避免低剂量无效率地维持静脉滴注。宫缩消失及时停药，宫缩再出现及时抑制。④缩宫素受体拮抗剂：缩宫素受体拮抗剂阿托西班是缩宫素的同类物，以竞争的方式结合缩宫素受体，抑制子宫收缩，但对前列腺素诱发的早产疗效不肯定。阿托西班胎盘通透率相对较低，在胎儿血液循环中无明显堆积，临床不良反应较少。目前观察到的有：恶心、食欲减退、头痛、呕吐以及长期注射后局部皮肤的硬结，但这些不良反应的程度均较轻，不影响患者的继续治疗，也不需要特殊处理。阿托西班价格较昂贵，给药途径不方便，已获准在欧洲国家和新西兰使用，在澳大利亚和美国仍然没有获准使用。近年已经注意到该药对胎儿的影响，更明确的研究结果有望很快得出。阿托西班给药方法：多采用三阶段连续疗法：首剂6.75mg静脉注射；18mg／h静脉滴注，持续3小时(负荷量)；6mg／h静脉滴注，维持18小时以上(维持量)。一个总疗程不超过45小时，总量不超过330mg。⑤前列腺素合成酶抑制剂：前列腺素合成酶抑制剂主要是通过抑制环氧化酶的合成或阻滞前列腺素靶器官的作用。药物分两型：一种是与花生四烯酸竞争结合环氧化酶，不影响酶活性，当药物浓度下降时，酶活性可恢复，如吲哚美辛；另一种是不可逆醛化环氧化酶，如阿司匹林，后者不被采用。自20世纪70年代中期以来吲哚美辛已开始应用于临床，通过与其他宫缩抑制剂对比，认为它能延缓分娩超过48小时，但一直无多中心随机对照实验。最令人担心的是该药通过胎盘可能对胎儿产生副作用。用药后4小时可使胎儿肾血流量减少，有可能是羊水量减少的原因。用药时间超过48小时后可以导致动脉导管收缩，多发生在妊娠31～32周之前，因而文献报道主张此药用药时间限制在24～32周，不超过48小时。有增加新生儿坏死性小肠结肠炎和脑室内出血的危险。对母亲的副作用主要有：影响凝血机制，易致产后出血；另外，口服给药易发生胃肠反应如：恶心、呕吐，容易使原有的溃疡加重。临床用药途径可随食物口服或直肠给药。目前主张直到随机对照试验(RCT)结果的可靠、安全数据出来之前应当控制使用。给药方法：50mg口服或100mg阴道内或直肠给药，继以25mg每4～6小时给药1次，用药时间不超过48小时。⑥一氧化氮供体制剂：一氧化氮为平滑肌松弛剂，早产妇女血清NO浓度比同孕龄及足月妊娠妇女明显降低，认为NO水平降低可能是导致早产发生的重要环节。硝酸甘油为NO的供体，用于治疗早产可取得一定效果。输入左旋精氨酸，亦可产生NO，产生一过性的子宫收缩的抑制。

3)宫缩抑制剂禁忌证：宫缩抑制剂禁用于胎盘早剥、重度子痫前期等不适于期待的妊娠者，禁用于胎儿严重畸形和染色体异常、宫内感染者、胎儿窘迫和胎盘功能障碍者，禁用于PPROM胎龄达34周可存活者以及PTL进行性发展者。

参考文献

[1]李小毛.安宝治疗早产的研究进展[J].实用医学杂志.

[2]孙玲玲，李宇，李晓燕.安宝治疗早产的疗效观察[J].医学理论与实践,2006,19(8):906-907.