免疫抑制剂治疗炎症性肠病的临床探讨

免疫抑制剂治疗炎症性肠病的临床探讨

王运锋

王运锋（沈阳市大东区疾病预防控制中心110042）

【摘要】目的探讨免疫抑制剂治疗炎症性肠病(IBD)的使用剂量及其不良反应。方法分别收集对比硫唑嘌呤（AZA）治疗克罗恩病(CD)36例和30例；6-巯基嘌呤（6-MP）治疗克罗恩病(CD)65例；AZA治疗溃疡性结肠炎(UC)48例；环孢菌素（CsA）治疗炎症性肠病11例等临床资料进行回顾性分析。结果应用AZA治疗CD：2.0～2.5mg／kg?d36例4个月、2.5mg／kg?d30例12个月、治疗UC48例12个月；应用6-MP和安慰剂治疗CD12个月；应用CsA治疗UC和CD。以上各组有效率均明显高于安慰剂组，疗效差异显著。结论AZA／6-MP适用于对激素治疗效果不佳或对激素依赖的慢性活动性CD病例，50%～70%患者可减少激素用量乃至停用激素，且可用作维持治疗。CsA治疗重型UC患者疗效显著。

【关键词】免疫抑制剂炎症性肠病

【中图分类号】R730.51【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）32-0182-02

炎症性肠病（IBD）是消化道非特异性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，具有反复发作、慢性发展的特点。现阶段的治疗药物中免疫抑制剂作用于激素无效或依赖及激素诱导缓冲后的维持治疗，免疫抑制剂长期疗效远优于氨基水杨酸类和糖皮质激素，本文着重阐述免疫抑制剂中硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、环孢菌素（cyclosporine，CsA）治疗炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD）的临床及实验研究进展；目前对这一问题多数学者认为疗效较好。

1AZAT和6－MP

1.1临床疗效AZA是6-MP的前体，吸收体内后迅速转化为6-MP，再经多次转化为6-巯基鸟嘌呤核苷酸（6-TG），6-TG能治疗炎症性肠病，两者作用相似。SilverbergMS，[1]报道应用AZA2.0～2.5mg／kg?d和安慰剂治疗36例CD（Crohn’sdisease）4个月，其有效率分别为85％和40％（P﹤0.03）；[2]报道应用AZA2.5mg／kg?d治疗30例CD12个月和安慰剂组对照其有效率分别为60%和12％（P﹤0.001）；[3]应用6-MP1.5～2.0mg／kg?d和安慰剂治疗65例CD12个月，其有效率分别为74％和15%（P＜0．01），[4]应用AZA和安慰剂治疗溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis.UC）48例12个月，其有效率分别为66%和42%（P﹤0.04）。总之，AZA和6-MP治疗IBD中的CD和UC有显著疗效，但最少需用3个月～4个月，时间较长为不足之处，[5]提出足够剂量静脉注射可缩短产生疗效的时间。

1.2副作用免疫抑制剂的不良反应较多，[6]的随访报告指出AZA和6-MP治疗IBD时可产生两种副作用，一是过敏性反应，可能系药物本身引起，有胰腺炎、变态反应性发热、皮疹、关节病、及恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应；二是非过敏性反应，可能系所用药物剂量和其他代谢产物所引起，如粒细胞减少（国外报道在5%左右，国内几宗报道在8%～10%），血小板减少等骨髓抑制表现、感染、恶变及肝炎等肝功能异常。长期用药有引起皮肤肿瘤和恶性淋巴瘤的报道，应严密观察患者的血常规、肝功能变化。

1.3用药剂量和对副作用检测AZA和6-MP治疗IBD对照试验提示：产生疗效的药物剂量分别是2.0～2．5mg／kg?d和1．5～2.0mkg?d；如患者有白细胞和血小板减少时，应于开始用药之4周内每周查一次血常规和血小板，于用药之4～8周内应每2周查一次，尔后l～2个月查一次；第一年内应每3～4个月查一次肝功能，尔后4～6个月复查一次，如临床疗效好且无副作用，可对上药连续使用l～2年或更长时间。

2CsA

2.1临床疗效[7]报道应用环孢菌素治疗炎症性肠病11例，其中CsA静脉滴注2～3.5mg/kg.d,用药7-10d后改为口服，口服剂量为5.0-8.0ng/ml,减量至3-4ng/ml持续25-240d,同时口服泼尼松30-50mg/d，平均起效时间6.0d(3-8d),治疗7例重型UC患者。CsA静脉滴注2.8～3.0mg/kg.d,用药9d后改为口服，口服剂量为4.6-6.0ng/ml,减量至2ng/ml持续21-180d，同时口服5-ASA3-4g/d，平均起效时间4.5d(3-6d),治疗4例重型活动期CD患者,有效率81.8%，[8]用病理生理及发病机理角度来进行CsA药物试验，治疗组治疗UC和CD有效率84.5%,安慰剂组为10％（P﹤0.03），差异显著，说明其疗效肯定。

2.2副作用[7－8]指出：使用CsA治疗IBD时可产生以下副作用；肝功能损害9%，骨髓抑制6%，血肌酐升高占5％，感觉异常26％，震颤7％，头痛5％，牙龈增生2％，多毛症13％。

2.3用药剂量和副作用检测CsA在静脉滴注2～3.5mg/kg.d的使用剂量治疗UC和CD疗效显著，口服剂量4.6-8.0ng／ml治疗显著，用药剂量应使监测CsA在血液浓度维持在﹤250mg／mL,可取得较好疗效并避免严重不良反应的发生。定期监测血压、血、尿常规及肝肾功能。

3讨论

免疫抑制剂的应用是IBD治疗的一大进步。多数学者认为对IBD治疗应根据病情采用程序化治疗，即开始时最好使用毒性最小的药物如柳氮磺胺吡啶、5–氨基水杨酸和甲硝唑，病情严重用上述药物无效时可选用激素治疗，如仍无效再用上述免疫抑制剂，再无效可考虑手术治疗。多数学者认为AZA／6-MP适用于对激素治疗效果不佳或对激素依赖的慢性活动性CD病例，50%～70%患者可减少激素用量乃至停用激素，且可用作维持治疗。国内所用AZA剂量多偏低，6-MP常用于儿童患者，这类药起效慢，一般在2～3个月才能作出判断。AZA／6-MP严重不良反应少，主要是白细胞减少等骨髓抑制表现，白细胞减少与剂量相关且可逆。CsA治疗IBD的效果不肯定，现在经过多年临床试验确定CsA在治疗难治性CD、瘘管型CD病、激素依赖性UC和稳定性UC是有效的。无论使用哪一种免疫抑制剂，在治疗过程中都应认真观察其副作用，并定期检查血像、骨髓像及肝肾功能，尽量做到既有一定疗效又较安全。

参考文献

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