趋化因子及其受体和移植免疫

趋化因子及其受体和移植免疫

熊涛张阳凡

熊涛张阳凡

【摘要】趋化因子及其受体在移植物排斥反应中发挥着重要作用，它们介导白细胞向移植组织内聚集浸润，促进了移植物组织内炎性发展，从而发生排斥。通过对趋化因子及其受体免疫学特性的研究，筛选出高效的趋化因子及其受体的拮抗剂，将有可能为预防和治疗移植排斥反应，提供一条新的途径。

【关键词】趋化因子；受体；急性移植排斥反应

【中图分类号】R528【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)05-0098-01

趋化因子及其受体的共同作用对白细胞的活化，淋巴细胞的生成、游走、分化、归巢以及免疫调节均起很重要的作用，在器官移植领域中的作用越来越受到重视。干预趋化信号以及基于趋化因子及其受体为靶点的抗排斥治疗逐渐成为倍受关注的治疗方法。

1趋化因子家族及其受体的分类

趋化因子是一类具有白细胞趋化性的低分子量蛋白，有超过50种类型，其特征是几乎所有的趋化因子均含有4个保守的半胱氨酸。传统上依据N末端两个Cys残基区域的不同，分为4个亚族：CC亚族，成员用CCL1～CCL28来表示，主要由活化T细胞产生，是趋化因子中的最大家族，包括20多个成员，结构特点是氨基端的两个Cys连续排列，主要趋化单核细胞和淋巴细胞，对中性粒细胞无趋化作用，如RANTES等；CXC亚族包括16名成员（用CXCL1～CXCL16表示），结构特点是氨基端的两个Cys中间隔一个非保守氨基酸，对中性粒细胞有很强的趋化作用，而多数对淋巴细胞和单核细胞无趋化活性，如IL-8等；C亚族的羟基端与CC亚族具有同源性，仅含有2个Cys序列，包括淋巴细胞趋化因子SCM-1α与SCM-1β，能特异性趋化T细胞[1]；CX3C亚族只有fractalkine一个成员，其结构特点是氨基端两个Cys中间隔三个非保守氨基酸，同时具有趋化因子与黏附分子的作用，对IL-2活化的NK细胞和CD8+T细胞有黏附与趋化作用。

趋化因子受体属于G蛋白偶联受体，迄今已确认超过20种，可表达于多种炎性细胞表面。通常分为4类，即：①特异性受体，仅能结合一种特异的配体；②共享性受体，大多数趋化因子受体属于此类，一种受体能结合CC或CXC家族中多个成员，但不能结合跨家族的趋化因子；③杂合性受体，能与CC和CXC家族的多个趋化因子结合；④病毒性受体，属共享性受体，是由病毒基因组编码的受体。趋化因子受体与配体结合后可发生内化与磷酸化，激活细胞内信号转导通路，调节靶细胞的生物活性。趋化因子通过与其受体之间的相互作用，行使调控免疫细胞定向迁移和相互作用的生物学功能。

2急性移植排斥反应中的趋化因子及其受体

急性移植排斥反应是临床同种异基因器官移植中最为常见的排斥反应类型，其实质为同种反应性T细胞识别移植抗原后发生的细胞免疫应答。不论是同种移植术后早期缺血/再灌注损伤，还是后期排斥反应过程，移植器官中均可表达多种趋化因子，在以细胞浸润为特征的器官移植急、慢性排斥过程中，趋化因子起关键作用。因此，趋化因子在移植排斥中的作用越来越受到重视。

目前在移植免疫研究中最受人们关注的主要是能够趋化单核细胞和淋巴细胞的CC家族成员。急性排斥反应是以单个核细胞浸润为特征的免疫反应，在排斥反应过程中移植物细胞和浸润白细胞表达数种CC家族趋化因子，而同时同种反应性T细胞在向移植器官浸润的过程中，也表达多种趋化因子受体，可以针对趋化因子产生选择性应答。

早期的非抗原特异性反应给机体免疫系统指明了炎症部位，进而循环中的T细胞向该炎症部位定向迁移、聚集、活化，并发挥针对移植物组织的攻击效应。这一过程中，趋化因子对T细胞活化增殖及其产生效应的过程中提供共刺激信号，选择性趋化T淋巴细胞。T细胞向Th1型和Th2型分化是细胞免疫应答的中心环节。Th1细胞多表达CCR5、CXCR3，而Th2细胞常表达CCR4、CCR8与CCR3。因此在不同的免疫病理过程中趋化因子受体表达不同可能是不同T细胞亚群浸润的主要调控因素。

3趋化因子及其受体的抗排斥把向治疗

移植术之后发生的排斥反应是阻碍器官移植成功最大的拦路虎之一。通常在临床上，为抑制排斥反应而不得不使用免疫抑制剂，但是大量地使用免疫抑制剂对受者免疫系统可以发生非选择地广泛抑制，这常造成继发的感染、肿瘤等诸多疾病。选择性抑制排斥反应的发生是提高移植成功率的可行手段之一。在目前的研究进展中，已有多种单一趋化因子或受体基因敲除的小鼠模型可供研究使用。Hancock等利用IP-10KO小鼠作为同种异体心脏移植的供者或受者，发现供者心脏不表达IP-10，能显著延长移植物的存活；而缺乏IP-10的受者不仅排斥供者的心脏，而且不延长移植物存活时间。这提示同种异体移植物分泌的炎性趋化因子可以直接导致急性排斥。

基础及临床研究已经证明趋化因子及其受体在移植物排斥反应中有重要作用，动物实验中应用趋化因子单克隆抗体、基因敲除技术及趋化因子拮抗剂获得了良好的效果。但众所周知，趋化因子是一个拥有庞大成员数量的家族，因此，加强趋化因子及其受体免疫学特性的研究，筛选出临床适用的特异性强、副作用小的趋化因子拮抗剂，将有可能开辟一条高效、低毒、选择性强的免疫抑制途径，从而提高预防和治疗移植排斥反应的效果。

参考文献

[1]RossiD,ZlotnikA.Thebiologyofchemokinesandtheirreceptors[J].AnnuRevImmunol,2000,18:217-242

作者单位：434020湖北省荆州市中心医院