IGF-1临床应用研究进展

IGF-1临床应用研究进展

杨金连谢智慧

遵义医学院附属医院急诊科贵州563000

摘要：IGF-1（Insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）是一种与机体组织分化、增殖和成熟有关的重要细胞因子，因其与胰岛素具有结构同源性、且在机体许多组织中有类似于胰岛素的作用而得名。近年研究发现其除了能够对机体多种组织细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、存活、代谢进行调节，还能在脑损伤、肿瘤的发生发展、机体的生长代谢及骨质疏松中发挥重要的作用[1]。现综述IGF-1的临床研究进展如下。

关键词：IGF-1；研究进展

IGF-1是胰岛素样生长因子系统中的一员，其基因位于12号染色体[2]，是体内重要的细胞因子之一，结构与胰岛素相似，为一种含有70个氨基酸的碱性多肽，曾称为亚硫酸化因子、生长调节素C等，可以由体内大多数组织产生，既通过内分泌，又通过旁分泌机制起作用。既有胰岛素样合成代谢作用，又有促生长作用；血中IGF-1只有1％左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（Insulin-likegrowthfactorbindingprotein，IGFBP-3）结合，IGF-1通过广泛分布全身的IGF-1受体（Insulin-likegrowthfactor-1receptor，IGF-1R）发挥作用[3]。

1IGF-1在临床中的应用

1.1脑损伤的保护作用

IGF-1是一种有效的神经保护剂，在成熟脑组织中有广泛的低水平表达，对维持神经细胞生存生长和损伤后修复具有极其重要的作用，与缺血性脑损害修复密切相关；因可增加缺血、缺氧神经元的存活率，调节神经细胞的生长和分化，抑制细胞凋亡，对细胞受损后的恢复也有重要作用[4]；其可促进神经细胞的突触形成、树突快速生长及髓鞘生成，影响不同类型神经细胞及相关细胞的生存能力；并且IGF-1可以减轻低氧缺血性脑损伤后脑水肿，减少神经细胞凋亡。

1.1.1在创伤性脑损伤中保护作用赵婧等[5]研究发现：大鼠创伤性脑损伤后12h损伤区周围皮质IGF-1mRNA和蛋白已开始显著表达，24h达到高峰，48h表达开始减少，72h仍有少量表达；可为应用IGF-1治疗创伤性脑损伤提供合适的时间窗。海马区对缺氧耐受程度高于皮层区，其IGF-1mRNA及IGF-1RmRNA的表达水平亦高于皮层，提示IGF-l合成越多，可能其神经元的保护效应越好。孔婷等[6]实验研究发现不仅内源性IGF-l有神经保护作用，离体和在体实验都发现外源性IGF-1也能减少神经细胞坏死和凋亡，促进神经再生和修复，提示IGF-1可能是一种有效的治疗脑损伤的药物。

1.1.2在缺血缺氧性脑损伤中的保护作用IGF-1在缺血缺氧性脑损伤中的脑保护作用可能有以下几种机制：①降低脑血管阻力，改善脑组织灌流不足的状况；②通过抑制糖原合成酶3的活性，抑制牛磺酸被磷酸化并增强其与神经组织的亲和力，从而减轻皮质神经元的损害；③减少一氧化氮合酶的含量，减少血-脊髓屏障的破坏和神经细胞的损伤，抑制神经元的凋亡[7]。吴叶娟等[8]研究发现：IGF对缺血性脑损伤的作用机制可能是IGF-1能有效提高脑组织Bcl-2含量，发挥其阻止脑细胞凋亡、减轻神经功能损伤的作用，推测IGF-1的神经保护作用可能与减轻低氧缺血性脑损伤急性期新生小鼠各部位脑细胞线粒体膜电位的降低、改善线粒体功能有关。汪清等[9]研究显示，在新生猪缺血缺氧模型中，单剂外源性的IGF-1可降低皮质、纹状体和齿状核神经元的损伤。损伤前给予IGF-1是无效的，损伤后至少6小时给予才有效，这提示IGF-1可阻止迟发性神经元死亡。同时，观察发现给予IGF-1后，新生鼠窒息后抽搐次数减少，细胞毒性水肿减轻。新生猪缺血缺氧性脑损伤后IGF-1的血清水平发生变化，损伤后72小时有明显下降，提示临床上在缺血缺氧性脑病后72小时内给予IGF-1治疗缺血缺氧性脑损伤患儿可能是有前途的，值得做进一步的研究。李开荣等[10]实验发现给予IGF-1治疗大鼠持续性局灶性脑缺血再灌注6h，12h，1d，3d，7d能有效地减少神经损伤，推测胰岛素样生长因子-1可使大鼠对持续性局灶性脑缺血产生耐受，其对缺血性脑损伤的作用机制可能是IGF-1能有效提高脑组织Bcl-2含量，发挥其阻止脑细胞凋亡、减轻神经功能损伤的作用。刘伟等[11]实验显示，IGF-1在一定的剂量范围内治疗新生鼠的缺血缺氧性脑损伤，可减少细胞坏死和凋亡，获得明显的保护性效果。IGF-1的变化对判断有无缺血缺氧性脑损伤及其严重程度有重要意义，可作为判断临床病情轻重程度的指标之一，并且可以作为一种治疗缺血缺氧性脑病的有效药物。

1.2调节肿瘤的发生发展

IGF-1及IGF-1R促进细胞增殖并抑制凋亡，在肿瘤发生发展中的作用是当前研究的热点。在生理状态下IGF-1可参与机体多个功能系统和细胞生长周期的调控；在参与的多种病理过程中，当其过度高表达时与肿瘤的发生发展密切相关[12]。IGF-1一方面可以提高各种生长因子在体内的稳定性，维持细胞旺盛的分裂能力；另一方面也能激活细胞蛋白激酶通路和磷脂酰肌醇-3激酶通路从而抑制细胞凋亡，在肿瘤细胞的增殖和抗凋亡中起到关键作用。王志刚等[13]研究发现IGF-1可能参与肺癌的局部侵犯和远处转移，与肺癌的恶性行为密切相关；检测血清中IGF-1的表达浓度和肺癌局部中IGF-1的表达强度对非小细胞肺癌的早期诊断和预测预后有重要的临床意义。施卫京等[14]研究显示，IGF-1在包括卵巢在内的很多组织中对细胞转化和肿瘤发生起重要作用，通过与细胞膜上的IGF-1R受体结合，启动细胞内的相应信号转导通路，促进细胞的有丝分裂、增殖、分化，抑制凋亡，在机体的正常生长发育及肿瘤的发生发展中都起重要的调节作用；另贾美群等[15]通过实验研究发现IGF信号通路关键蛋白可能参与卵巢癌顺铂耐药，考虑IGF-1可能作为卵巢癌靶向治疗的新靶点。卢强[16]研究表明，前列腺癌组患者血清IGF-1水平高于前列腺增生组，也高于正常对照组；血清IGF-1水平与前列腺癌临床进展危险程度有关，故血清IGF-1水平的检测对评价前列腺癌临床进展风险及判断前列腺癌患者预后等均有一定意义[17]。因此，血清IGF-1水平的检测可以作为一个新的检测指标预测高危人群，进行肿瘤的早期诊断。

1.3促进生长发育和调节代谢作用

IGF-1是一类促进生长发育和调节物质代谢的多功能活性肽，IGF-1通过与IGF-1R结合而发挥其促有丝分裂、促进生长及胰岛素样代谢效应等作用。IGF-1是细胞从静止期向合成期发展所必需的因子，对机体生长发育起着重要调节作用。体内IGF-1的合成受营养物质、胰岛素和生长激素等调节，足够的能量能刺激胰岛素的合成，进而刺激IGF-1的合成，而IGF-1能促进脂肪、蛋白质及糖原合成，并且促进细胞的分裂与分化，进而促进全身器官的生长发育[18]。IGF-1通过营养物质-胰岛素IGF-1代谢轴调节胎儿和新生儿生长，促进胎儿的生长发育[19，20]；另外，IGF-1在外周组织能促进糖原、蛋白质和脂肪的合成，降低血液中游离氨基酸、脂肪酸浓度；抑制凋亡，促进细胞增殖[21]；并且可以有效地促进下丘脑GHRH释放反馈调节。同时，IGF-1的合成也受到甲状腺激素、胰岛素和生长激素的调节，IGF-1能够有效地刺激甲状腺细胞内DNA的合成，促进甲状腺细胞的增殖和分化，并可以刺激甲状腺功能[22]。吕秀芳等[23]试验研究显示血清IGF-1浓度对儿童眼球发育起着调控作用，而该调控与儿童近视的发生、发展之间存在内在相关性。因此，IGF-1有望成为预产期保健评估胎儿生长发育和判断儿童近视预后的检测指标。

1.4维持骨量，改善骨质疏松作用

IGF-1是一个骨生成的强刺激因子，是促进骨合成代谢的主要细胞因子，并且是骨骼中最丰富的生长因子；几乎参与体内每个器官的生长和功能，尤其具有调节成骨细胞和代谢的重要作用；可以有效地刺激骺骨软骨细胞的增殖，并促进胶原、硫酸粘多糖的合成，作用于骨质疏松骨愈合的全过程[24，25]。Koch[26]等发现IGF-1可上调人骨髓间充质干细胞（HMS）早期成骨基因的表达，而骨髓间充质干细胞能进一步分化为成骨细胞；外胚间充质细胞经IGF-1的诱导培养，细胞形态出现类成骨样改变，同时细胞分泌碱性磷酸酶和I型胶原，出现类似成骨细胞的功能性改变。骨钙素由成骨细胞合成，通过对骨细胞的多种代谢作用而影响骨的形成和转换，而胰岛素缺乏可抑制成骨细胞合成骨钙素，引起骨质疏松；IGF-1可作用于骨原细胞，刺激DNA合成，增加成骨细胞数目及活性，促进骨基质剂骨胶原的形成，同时抑制骨胶原降解，调节骨吸收，对于骨量的维持有重要作用；在糖尿病并骨质疏松的发生发展中起着重要作用[27，28]。因此，血清IGF-1水平有望成为治疗骨质疏松症的药物。

2.应用前景展望

综上所述，IGF-1在临床应用中的前景是很广阔的，尤其在脑损伤的保护作用、判断肿瘤进展及预后、检测胎儿生长发育状况及改善糖尿病骨质疏松症中有较高的指导意义。

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作者简介：杨金连，女，1987-07出生，湖北黄冈人，遵义医学院2012级在读研究生，研究方向：高压氧与急救。通讯作者：谢智慧，女，1971-09出生，贵州遵义人，教授，硕士生导师，主任医师，研究方向：高压氧与急救。