利格列汀联合二甲双胍治疗新发2型糖尿病患者疗效及安全性研究

利格列汀联合二甲双胍治疗新发2型糖尿病患者疗效及安全性研究

王智峰孙壮姜玫郝国华曹思明赵涛李秋梅徐心悦

王智峰孙壮姜玫郝国华曹思明赵涛李秋梅徐心悦（通讯作者）

(大连大学附属新华医院，辽宁大连116021)

徐心悦为通讯作者

【摘要】目的观察单独应用二甲双胍血糖未达标的新发2型糖尿病患者加用利格列汀降糖治疗的有效性及安全性。方法将40例单用二甲双胍12周，血糖不达标的新发2型糖尿病患者，随机分为利格列汀组与阿卡波糖组，每组各20例，随后进行12周的随访，观察空腹血糖、餐后2h血糖(2hPG)、HbAlc、体重指数等指标的变化，记录低血糖、胃肠道不良反应的发生情况。结果治疗12周后，利格列汀组与阿卡波糖组空腹血糖、2hPG和HbAlc较治疗前明显降低（P均<0.05）；利格列汀组2hPG及HbAlc较阿卡波糖组下降幅度大(P<0.05)；两组治疗前、后体重、体重指数、低血糖发生率、肝功能、肾功能差异无统计学意义(P均>0.05)；阿卡波糖组胃肠道不良反应发生率显著高于利格列汀组。结论利格列汀与二甲双胍联用治疗新诊断的2型糖尿病患者降糖效果好，不影响体重、肝功能、肾功能及血脂水平，低血糖及胃肠道不良反应发生率低。

【关键词】二肽基肽酶抑制剂；利格列汀；2型糖尿病；阿卡波糖

目前2型糖尿病已成为我国社会发展及人民健康的沉重负担。其发病率正呈急速增长之势。我国最近一次糖尿病流调显示，在20岁以上人群中，年龄标化的糖尿病患病率为9.7％，成人糖尿病患者总数达9240万[1]。而当下，治疗2型糖尿病的药物效果并不理想。据我国大中城市门诊的调查显示，仅有1/4的糖尿病患者糖化血红蛋白(HbAlc)达标(<6.5％)[2]。而严格控制血糖，使HbAlc降低至<7％，可显著降低2型糖尿病患者发生微血管甚至大血管并发症的患病风险（[3-5]。目前IDF以及世界各大糖尿病组织推荐二甲双胍作为2型糖尿病治疗的首选药物。然而，单用二甲双胍血糖未达标，则需加用胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂等，从而进一步使血糖达标[6]。本文旨在探讨利格列汀(新近获批的DPP-4抑制剂)联合二甲双胍降糖作用的有效性及安全性。

1对象与方法

1.1对象选取2013年7月-10月于大连大学附属新华医院内分泌科就诊的46例新发2型糖尿病患者(符合1999年世界卫生组织诊断标准)。最终选用40例患者，男性20例、女性20例，年龄22～62岁，体重指数≤40kg/m2，血糖升高≤6个月且二甲双胍≥1500mg/d单药治疗12周以上血糖仍未达标，空腹血糖7.4～10.2mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)10.13～13.78mmol／L，HbAlc7.0％～8.5％。排除标准：除外1型糖尿病、妊娠、肝功能异常、肾功能异常、严重慢性胃肠道疾病、严重心肺疾病、血液系统疾病、急性心脑血管事件、感染、酮症酸中毒、应激状态及其他内分泌代谢疾病。本研究所有患者均签署知情同意书。利格列汀组平均年龄(43±5)岁，腰围(93±10)cm，臀围(102土10)cm；LDL-C(3.02±0.22）mmol／L，TG(1.27±0.43)mmol／L；谷丙转氨酶(30.25±17.26)U/L，谷草转氨酶(30.58±11．62)U/L，肌酐(58.66土11.02)umol/l；尿素氮(5.32±1.16)umol/l。阿卡波糖组平均年龄(43±5)岁，腰围(93±10)cm，臀围(102土9)cm；LDL-C(3.02±0.24）mmol／L，TG(1.28±0.42)mmol／L；谷丙转氨酶(30.28±16.23)U/L，谷草转氨酶(30.62±11．54)U/L，肌酐(57.52土5.12)umol/l；尿素氮(5.33±1.11)umol/l。两组患者治疗前在年龄、腰围、臀围、血脂水平、肝功能及肾功能等方面比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2方法依据上述筛选标准，将所选患者随机分为两组，每组各20例，利格列汀组：利格列汀(美国BoehringerIngelheimRoxane)口服，5mg/次，1次/天；阿卡波糖组：阿卡波糖(拜耳医药有限公司)餐时嚼服，50mg/次，3次/天。两组均应用二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司)口服，500mg/次，3次/天。入组前查空腹血糖(葡萄糖氧化酶法)、HbAlc(高效液相色谱法)、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、血尿素氮、血肌酐、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇，早餐后测2hPG(葡萄糖氧化酶法)，专人测量体重、腰围、臀围，计算体重指数。两组血糖控制目标为空腹血糖3.9～7.0mmol/l，2hPG<10.0mmol/l。将血糖≤3.9mmol/l定义为低血糖。治疗12周后复查上述指标。治疗期间，患者若有心慌、出汗等不适症状时监测血糖。计算低血糖次数及记录与药物不良反应相关的事件。

1.3统计学方法采用SPSS18.0进行统计分析，所有定量资料均进行正态性检验，正态分布资料用表示，非正态分布者进行自然对数转换正态化后分析，两组间比较采用t检验，检验水准定义为P<0.05。

2结果

2.1研究对象入选结果本研究结束时，最终40例完成研究。其中利格列汀组20例，3例退出，其中失随2例，联合其他口服药物者1例。阿卡波糖组20例，3例退出，其中不能耐受阿卡波糖胃肠道胀气患者1例，联合其他口服药物者1例，未按照研究方案服药者1例。

2.2利格列汀组与阿卡波糖组空腹及餐后血糖的比较治疗12周后，利格列汀组与阿卡波糖组空腹血糖、2hPG较治疗前均有明显降低，差异有统计学意义(P均<0.05)；利格列汀组治疗后2hPG较阿卡波糖组显著下降，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.3利格列汀组与阿卡波糖组HbAlc改变的比较治疗12周后，利格列汀组与阿卡波糖组HbAlc较治疗前均有明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；利格列汀组HbAlc下降幅度大于阿卡波糖组，差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

2.4利格列汀组与阿卡波糖组体重的比较治疗12周后，利格列汀组与阿卡波糖组体重较基线值有下降趋势，但差异无统计学意义(P均>0.05，表1)。

2．5利格列汀组与阿卡波糖组低血糖、胃肠道不良反应发生率的比较治疗期间，两组均未发生低血糖反应，即时血糖均大于3.9mmol/l。阿卡波糖组腹胀、排气增加患者达15%(3/20)，利格列汀组为0例。

表1利格列汀组与阿卡波糖组一般临床资料的比较（)

12周后

注：与治疗前比较aP<0.05,利格列汀组与阿卡波糖组比较bP<0.05。

3讨论

二甲双胍应用已有超过50年的历史，其拥有降糖疗效好、发生低血糖风险小、体重减轻等众多优点，UKPDS研究显示，二甲双胍有降低超重2型糖尿病患者心血管疾病的患病风险，因此其已成为治疗2型糖尿病的首选用药。然而许多患者单用二甲双胍血糖控制不佳。为使血糖达标，需联合其他类降糖药物，近期大量研究显示DPP-4抑制剂与二甲双胍联用可安全、有效地降糖[6-9]。

本研究结果表明，对于新发2型糖尿病患者，单用二甲双胍治疗血糖控制不佳时，联合使用利格列汀（DPP-4抑制剂）后，空腹血糖、2hPG及HbAlc均得到改善，相对于联合使用阿卡波糖组，利格列汀组2hPG及HbAlc的改善更佳。

2型糖尿病的两个主要病理生理改变就是胰岛功能受损和胰岛素抵抗，而利格列汀与二甲双胍联合降糖可以通过作用互补达到共同控制血糖的效果。二甲双胍的主要是通过减少肝糖输出，增加胰岛素敏感性等机制降低血糖，而DPP-4抑制剂可有效抑制二肽基肽酶4的活性，阻止内源性胰高血糖素样肽1（GLP-1）的裂解，从而通过促进β细胞分泌胰岛素、抑制α细胞分泌胰升糖素，参与了机体血糖的稳态调节。它们在有效控制血糖的同时，还可延缓胰岛功能的恶化，阻止2型糖尿病的进展[3]。另外二甲双胍本身也可有抑制DPP-4的活性，增加胰岛素分泌，因此，二甲双胍与DPP-4抑制剂联用可显著增加血清中活性GLP-1水平[10-11]。正常人在空腹状态下血浆中GLP-1水平低，进餐后则迅速升高，增加胰岛素分泌，且占餐后胰岛素分泌的50％～70％，从而降低餐后血糖。此外，GLP-1可抑制胰高血糖素分泌，从而减少肝糖输出，抑制胃和十二指肠动力，延缓胃排空，通过肠促胰岛素效应而降低空腹及餐后血糖。研究表明，糖尿病患者GLP-1分泌减少，但肠促胰岛素效应依然存在，因此利格列汀与二甲双胍联用可更好地降低餐后血糖[12]。这也提示了2hPG的改善可能是整体HbAlc控制更好的原因之一。

本研究结果显示治疗后，两组体重较基线水平有下降趋势。阿卡波糖组体重下降幅度稍大，可能与阿卡波糖本身的副作用相关。

此外，合并严重肾功能不全的2型糖尿病患者，应用利格列汀可有效控制血糖，同时保持较低的严重低血糖的风险，保持稳定的体重，并且不会发生与其相关的肾功能衰竭[13]。利格列汀还可应用于任何程度肝损害患者，且不需要调整剂量，可见对于2型糖尿病患者，利格列汀不仅是肾功能不全患者，也是肝损害患者的一个适宜的替代治疗的选择[14]。

总之，对于二甲双胍单药治疗血糖不达标的新诊断2型糖尿病患者，加用利格列汀可以安全、有效降糖，改善胰岛B细胞功能，增加血糖达标率，同时也不会增加体重、低血糖和胃肠道不良反应的发生且利格列汀每日1次口服，患者依从性好。因此本研究提示：对于单用二甲双胍治疗血糖控制不佳的患者可联合利格列汀，使血糖更快达标。

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