他巴唑和丙硫氧嘧啶治疗甲亢副作用的比较

他巴唑和丙硫氧嘧啶治疗甲亢副作用的比较

高雪珍

他巴唑和丙硫氧嘧啶治疗甲亢副作用的比较

高雪珍（临桂县人民医院内科广西临桂541100）

【中图分类号】R582+.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2009)06-0024-04

【摘要】目的比较他巴唑与丙硫氧嘧啶在治疗甲状腺功能亢进症过程中引起不良反应的发生率。方法选取我科收治的88例甲状腺功能亢进症患者，随机分为他巴唑(MMI)治疗组和丙硫氧嘧啶(PTU)治疗组各44例，随访4个月，观察并比较两组不良反应的发生情况。结果MMI组引起白细胞减少、红细胞减少、血小板减少及皮疹的发生率分别为9.1%、6.8%、4.5%、11.4%，明显高于PTU组（依次分别为4.5%、0、0、2.3%），两组比较有统计学意义(P＜0.05);而PTU组引起肝功能异常的发生率（20.5%）高于MMI组（6.8%）,两组比较有统计学意义(P＜0.05)。结论MMI在治疗甲亢过程中引起血细胞减少及皮疹等不良反应较PTU常见，而PTU引起肝功能异常较MMI常见。

【关键词】他巴唑丙硫氧嘧啶甲状腺功能亢进症

他巴唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）为抗甲状腺药物，目前广泛应用于临床，尤其是PTU还能抑制外周组织T4向T3转化，故在治疗重症甲亢及甲亢危象时列为首选。抗甲状腺药物主要的副作用包括血细胞减少、肝功能异常及皮疹，对于两者在治疗甲状腺功能亢进症的过程中引起的不良反应各有报道，现总结我科应用MMI及PTU治疗甲状腺功能亢进症的资料，比较两者在治疗过程中引起血细胞变化、肝功能受损及皮疹的发生情况，现报告如下。

1对象与方法

1.1研究对象选取我科2002年1月～2008年1月之间门诊和病房收治的甲状腺功能亢进症（包括Graves病和毒性结节性甲状腺肿）初诊和复发甲状腺功能亢进症本次尚未治疗者共88例，其治疗前的血、尿常规及肝、肾功能均在正常范围，无合并

心衰，既往无血液性疾病，无病毒性肝炎或自身免疫性肝炎，查体无肝、脾肿大。按随机分化原则，分为MMI治疗组和PTU治疗组，每组44例病人，MMI组男性17例，女性27例，年龄37.5±10.5岁，体重（59.5±11.5）kg，甲状腺功能亢进初诊36例（81.8%），复发8例（18.2%），既往使用过抗甲状腺药物（甲巯咪唑）7例。甲状腺腺瘤5例（11.4%），突眼20例（45.5%），甲状腺肿大44例（100%），其中Ⅱ度以上25例（56.8%）；PTU组男性18例，女性26例，年龄36.8±11.5岁，体重（58.5±10.5）kg，甲状腺功能亢进初诊35例（79.5%），复发9例（20.5%），既往使用过抗甲状腺药物（丙硫氧嘧啶）7例。甲状腺腺瘤4例（9.1%），突眼21例（47.7%），甲状腺肿大44例（100%），其中Ⅱ度以上26例（59.1%）。经检测甲状腺结合球蛋白抗体（TG－Ab）和甲状腺微粒体抗体测定（TM－Ab），全部病例均除外

桥本甲状腺炎。两组患者年龄、性别、体重差异无统计学意义。治疗前血常规、甲状腺功能及肝功能结果差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2诊断标准甲状腺功能亢进症的诊断标准[1]:临床上有多食易饥、体重下降、怕热多汗、精神紧张、大便次数增多，心动过速、手抖及甲状腺肿和/或突眼及胫前粘液性水肿等表现；实验室检查：TT4、TT3和FT4及FT3水平高于正常，TSH水平低于正常。药物性肝损伤的诊断标准及其分型[2]，分为三型：1、亚临床性肝损伤：谷氨酸氨基转移酶（ALT）在正常上限（N）的2～3倍（2N～3N）之间，或血清碱性磷酸酶（ALP）在正常上限（N）的2～3倍（2N～3N）之间，无肝炎症状或黄疸表现。2、轻度症状性肝损伤:临床上有不同程度的肝炎症状或黄疸，血ALT＞3倍(3N)伴或不伴血清总胆红素水平（TBIL）的异常升高；或血ALP＞3倍(3N)伴或不伴血清总胆红素水平（TBIL）的异常升高。3、显著性肝损伤：血ALT＞300U/L或TBIL＞51.3umol/L,伴有明显肝炎症状或黄疸表现。无同时服用其它导致肝损伤的药物；近期无合并病毒性肝炎或自身免疫性肝炎。

1.3方法MMI组：口服MMI，起始剂量为10mg/次，3次/日；PTU组：口服PTU，起始剂量为100mg/次，3次/日。至临床症状明显改善，甲状腺功能恢复正常后开始减量，MMI逐渐减为10－20mg/d、PTU逐渐减为100－200mg/d后继续治疗，观察期为4个月。于开始口服药物后的第一个月内，每周复查一次血常规，每半月复查一次肝功能，每月复查一次甲状腺功能，同时特别关注上与上述口服药物治疗后相关的不良反应事件发生的症状、体征和用药状况。随诊过程中若出现发热、咽痛，则立即予复查血常规，必要时及时调整药物的使用，且密切监测血常规;若出现乏力及上腹不适等肝功能受损症状则及时予查肝功能，并进行病毒性肝炎、自身抗体和腹部B超检查，同时加用护肝药物治疗。病毒性肝炎检测包括：甲型肝炎病毒抗体（HAV）、乙型肝炎相关的抗原和抗体（HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBeAg、HBeAb）；自身抗体包括：抗核抗体（ANA）、抗甲状腺结合球蛋白抗体（Tg-Ab）、抗甲状腺微粒体抗体（TM-Ab）和促甲状腺受体抗体（TRAb）；腹部B超检查包括肝、胆、脾、胰。

检测项目：甲状腺功能：血清总甲状腺素（TT4）：78.38-157.40nmol/L，血清总甲腺原氨酸（TT3）：1.34-2.73nmol/L，游离甲状腺素（FT4）：7.86-14.41pmol/L，游离甲腺原氨酸（FT3）：3.60-6.00pmol/L，促甲状腺激素水平（TSH）：0.34-5.60mIu/L；肝功能：谷氨酸氨基转移酶（ALT）：5.00-40.00u/L,天门冬氨酸氨基转移酶（AST）8.00-45.00u/L，血清碱性磷酸酶（ALP）：40.00-150.00u/L，总胆红素（TBIL）：3.00-22.00umol/L，直接胆红素（DBIL）：0.00-6.00umol/L，总蛋白（TP）：60.00-80.00g/L，白蛋白（ALB）：34.00-54.00g/L；血常规：白细胞（WBC）计数：4.00-10.00×109/L，中性粒细胞计数：2.00-7.00×109/L，红细胞（RBC）计数：3.50-5.00×1012/L，血小板（PLT）计数：100.00-300.00×109/L。

表1两组治疗前血常规、甲状腺功能及肝功能结果的比较

项目MMI组（44例）PTU组（44例）

WBC6.60×109/L±2.20×109/L6.50×109/L±2.10×109/L

RBC4.50×1012/L±0.60×1012/L4.30×1012/L±0.70×1012/L

PLT210.00×109/L±60.00×109/L200.00×109/L±70.00×109/L

TT4254.30nmol/L±52.10nmol/L259.10nmol/L±49.60nmol/L

TT36.95nmol/L±2.36nmol/L7.01nmol/L±2.30nmol/L

FT315.26pmol/L±5.95pmol/L16.01pmol/L±6.06pmol/L

FT425.96pmol/L±6.75pmol/L26.32pmol/L±7.02pmol/L

TSH0.15mIu/L±0.09mIu/L0.14mIu/L±0.10mIu/L

ALT25.00u/L±12.50u/L23.50u/L±11.96u/L

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AST30.62u/L±14.50u/L35.00u/L±13.95u/L

ALP98.65u/L±45.80u/L95.60u/L±48.50u/L

TBIL15.10umol/L±4.50umol/L14.52umol/L±5.12umol/LDBIL3.10umol/L±2.55umol/L2.96umol/L±3.10umol/L

两组治疗前血常规、甲状腺功能及肝功能结果比较差异无统计学意义（P＞0.05）

1.4统计学方法数据以均数加减标准差（x±s）表示，组间数据比较用配对资料t检验，率比用四格表x2检验，以P＜0.05判断差异有统计学意义。

2结果

随诊观察16周期间所发生的血细胞减少、皮疹的发生率如表2。由表2可见，两组出现血细胞减少的高峰时间均在治疗后3－4周内，出现皮疹的时间为治疗后2周内。MMI组白细胞减少、红细胞减少、血小板减少及皮疹的发生率分别9.1%、6.8%、4.5%、11.4%，其中白细胞减少的发生率与文献报道类似[3]。PTU组白细胞减少、红细胞减少、血小板减少及皮疹的发生率分别4.5%、0、0、2.3%，未发现有与相关文献报道的“他巴唑治疗甲亢”引起“全血细胞减少”的现象发生[4]，亦未发现有“二系”同时减少的现象发生。由以上结果可见，MMI组其血细胞减少及皮疹的发生率明显高于PTU组，其差异有统计学意义，p＜0.05。

表2两组治疗后出现血细胞减少、皮疹的时间及其发生率的比较

白细胞减少(例)红细胞减少(例)血小板减少(例)皮疹(例)

时间MMI组PTU组MMI组PTU组MMI组PTU组MMI组PTU组

1周后00000020

2周后10000031

3周后21101000

4周后11201000

8周后00000000

12周后00000000

16周后00000000

总计4（9.1）2（4.5）3（6.8）02（4.5）05（11.4）1（2.3）

MMI组其血细胞减少及皮疹的发生率明显高于PTU组，其差异有统计学意义，p＜0.05。

由MMI所引起的4例白细胞计数减少的患者中，2例白细胞计数介于3.0×109-4.0×109/L，中性粒细胞计数≥2.0×109，维持MMI的剂量，予口服利可君片20mg，每日3次，鲨肝醇0.1，每日3次，VitB4片20mg，每日3次，并每日复查血常规，约5-7天后，白细胞计数升至4.0×109/L以上；之后据甲亢控制情况调整MMI剂量，并续监测血常规均为正常范围。1例白细胞计数为2.8×109/L，并出现粒细胞减少，中性粒细胞计数为1.5×109/L的患者予暂时停用MMI，予口服升白药物治疗，每日监测血常规，于第5日始白细胞升至4.0×109/L以上，中性粒细胞计数升至2.0×109/L，予改用PTU治疗，此后复查白细胞计数均在4.0×109/L以上，中性粒细胞计数在2.0×109/L以上；1例患者在使用MMI治疗的过程中出现发热、咽痛，查体两侧扁桃体呈Ⅲ度肿大且化脓，立即复查血常规，白细胞为1.2×109/L，中性粒细胞计数为0.3×109/L，符合粒细胞缺乏的诊断标准[5]，立即停用MMI，并予隔离治疗，行骨髓检查示粒系受抑制，及时予重组人粒细胞集落刺激因子300ug/d，皮下注射，每日一次，，以刺激骨髓增生，并同时予静滴抗生素及丙种球蛋白治疗，静滴氢化可的松3-5日。每日监测血常规，第4日复查血常规时，白细胞升至4.5×109/L，中性粒细胞升至1.5×109/L，续上治疗2天，复查血常规恢复正常，之后予改用PTU治疗，此后复查白细胞计数均在4.0×109/L以上，中性粒细胞计数在2.0×109/L以上。由PTU引起的2例白细胞减少的患者，一例白细胞计数为3.4×109/L，另一例白细胞计数为3.6×109/L，中性粒细胞

计数均≥2.0×109，未改变PTU的剂量及用法，经予口服升白药治疗，约5天后白细胞升至4.5×109/L。由MMI引起的3例红细胞减少的患者（均为女性），其红细胞计数在3.0×1012/L-3.3×1012/L，未改变MMI的剂量及用法，予叶酸10mg，每日3次，VitB12:50ug，每日3次，予定期复查血常规，3周后红细胞上升至3.5×109/L以上；2例由MMI引起的血小板减少的患者（其中1例为女性，1例为男性），其血小板计数在80×109/L-95×109/L，亦未改变药物的剂量及用法，予加服升血小板胶囊0.9，每日3次，并定期监测血常规，约于第3～4周血小板计数均上升至100×109/L以上。由MMI引起皮疹的5例及由PTU引起皮疹的1例患者，均未调整药物的剂量及用法，两者均予口服抗组胺药物治疗后好转。

MMI组及PTU组治疗后引起肝功能受损的情况如表3所示。

表3两组治疗后出现肝损伤的时间及其发生率的比较

ALT(u/L)ALP(u/L)TBIL(u/L)DBIL(u/L)

时间MMI组PTU组MMI组PTU组MMI组PTU组MMI组PTU组

2周后00000000

4周后01010000

8周后25140202

12周后12010101

16周后01000000

总计3(6.8%)9(20.5%)1(2.3%)6(13.6%)03(6.8%)03(6.8%)

PTU组引起肝功能损伤的发生率明显高于MMI组，其差异有统计学意义，p＜0.05。

两组治疗后肝功能损害的比较（见表3），由表3可看出，两组治疗后肝损伤出现的高峰时间均在2-3个月，MMI组有2例于治疗8周后出现血ALT异常，其中1例同时合并血ALP异常，治疗12周后出现1例血ALT异常，未发现有TBIL及DBIL的异常，其肝功能异常的发生率共为6.8%（3/44）；PTU组有1例于治疗4周后出现血ALT异常，同时合并血ALP异常，5例于治疗8周后出现血ALT异常，其中4例同时合并血ALP异常，2例同时合并有TBIL及DBIL异常，12周后有2例发生血ALT异常，其中1例同时合并有血ALP异常及TBIL、DBIL异常，16周后1例出现血ALT异常，肝功能异常的发生率共为20.5%（9/44），由此可见，PTU组引起肝功能损伤的发生率明显高于MMI组，其差异有统计学意义，p＜0.05。

肝功能状态：MMI组血ALT在55.6-72.95u/L（N-2N）之间，AST在62.1-92.35u/L（N-2N）之间，ALP为185u/L（N-2N），无亚临床性肝损伤、轻度症状性肝损伤及显著性肝损伤的发生。期间服MMI的剂量为（19.5±5.5）mg/d，予减少药物剂量，加用护肝、降酶药物：肝太乐0.2，每日3次口服，甘利欣50ml/d稀释静滴，每半月监测肝功能，1-2个月后复查肝功能均恢复正常；之后视甲亢控制情况酌情加减药物剂量，并续监测肝功能一直正常。PTU组血ALT在85-155u/L，其中＞2N者3例（亚临床性肝损伤2例，轻度症状性肝损伤1例，无显著性肝损伤），AST发生异常与ALT同步。ALP在165-468u/L，其中＞2N者2例（亚临床性肝损伤1例，轻度症状性肝损伤1例，无显著性肝损伤），ALP发生异常与AST及ALT发生异常同步。TBIL在25-38umol/L，TBIL＞N者3例（亚临床性肝损伤2例，轻度症状性肝损1例），DBIL发生异常与TBIL发生异常同步。PTU组亚临床性肝损伤的发生率为4.5%（2/44），轻度症状性肝损伤的发生率为2.3%（1/44），无显著性肝损伤发生。肝功能发生异常期间服PTU的剂量：亚临床性肝损伤组为（268±43）mg/d，轻度症状性肝损伤组的剂量为300mg/d，两组之间比较差异无显著性（P＞0.05）。发生肝损伤后PTU的使用情况：2例发生亚临床性肝损伤患者，减量使用PTU，予护肝药还原型谷胱肝肽1.2mg/d稀释

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静滴，每10-15天复查肝功能，约1月后2例患者肝功能均恢复正常。1例轻度症状性肝损伤的患者，停用PTU，予稀释静滴还原型谷胱肝肽1.2mg/d，每10-15天复查肝功能，约1月后肝功恢复正常。之后改用他巴唑治疗，每半月至1月监测肝功均在正常范围。

在口服MMI或PTU期间发生肝功能异常后，均进行了血清病毒学、自身抗体的检测，显示均未患甲、乙、丙、戊型肝炎，自身抗体均阴性。

3讨论

甲状腺功能亢进症目前最主要的治疗药物是咪唑类中的他巴唑（MMI）和硫脲类中的丙硫氧嘧啶（PTU），两者的作用机制是抑制甲状腺中碘的氧化和有机结合，产生甲状腺内碘的缺乏，它仅只抑制甲状腺激素的合成，而不影响碘的吸收，也不影响已经合成的激素的释放。在甲状腺功能亢进症的治疗中，当给予常规剂量的MMI（30mg/日）或PTU（300mg/日）治疗时，二者的抗甲状腺作用是大致相同的[3]，但当PTU的使用剂量为600mg/d时，其影响脱碘酶、减弱周围组织中T4转变为T3的甲状腺外的作用才更加明显[3]，故更适用于重症甲亢及甲亢危象。这两种药物可引起不同程度的血细胞减少、皮疹和肝功能异常，如何选择这两种药物，目前我国在不同的医生之间，依据其习惯和经验而有不同的选择。从以上研究结果可以看出，应用MMI治疗甲状腺功能亢进症引起血细胞减少及皮疹的发生率明显高于PTU组。MMI常见的副作用是白细胞减少症，其发生率可达26%[6]，一般粒细胞缺乏症的发生率小于1.0%（0.1-0.8%），甚至不乏死亡病例的报道[7]。粒缺患者免疫功能低下，极易并发严重感染，感染是产生粒缺的主要致死原因，即使在有效抗生素使用下，病死率也高达25%[8,9]，若治疗不及时，患者病死率更高，因此临床外理十分棘手。MMI所致粒细胞缺乏症多发生在治疗3个月以内，也有报道发生于治疗后一年或更长时间[10]，本组患者发生于用药后2个月之内。本组分析中MMI组引起白细胞减少的发生率为9.1%，粒细胞缺乏的发生率为2.3%，无死亡病例发生。此结果与上述报道有所出入，可能与本组观察的例数和时间有限相关。本研究中虽无死亡病例发生，但也宜引起临床医师足够的重视。抗甲状腺药物引起粒细胞缺乏症的原因尚不明确，免疫机制起主要作用，故难以预测。MMI治疗组中尚有6.8%的患者发生红细胞减少，4.5%的患者发生血小板减少。引起红细胞减少的机制尚不明确，而引起血小板减少的原因可能与下列因素有关[11]：一是自身免疫机制不同导致，其次是甲状腺激素的直接破坏，亦可引起血小板减少，再者为骨髓生成血小板减少。PTU组引起白细胞减少的发生率为4.5%，未发现有粒细胞缺乏病例，亦未发现有红细胞及血小板减少的病例发生。因此，使用药物治疗甲亢时应密切观察白细胞的变化，尤其是在使用MMI治疗时。本组患者白细胞减少发生在用药1个月左右，正是他巴唑30mg/d的治疗阶段，表明白细胞减少的发生可能与用量有关，此时白细胞的减少往往是可逆的。因此，在此期做好外周血白细胞的监测十分重要，我们建议在治疗后的最初1个月内每周监测血常规。在使用MMI治疗甲亢期间，一旦血白细胞小于3.0×109/L，中性粒细胞小于1.5×109/L时应立即停药，并予以升白药物治疗，待血细胞恢复正常后可改用PTU治疗，因目前尚无MMI与PTU交叉发生白细胞减少的报道。本组分析中亦显示改用PTU治疗后监测血白细胞计数正常。亦可改选131I或手术方式治疗甲亢。当发生粒细胞缺乏时，应隔离治疗，及时使用重组人粒细胞集落刺激因子，因此时往往合并有严重感染，故即使在未获得病原学检查之前，经验性用药很重要，宜选择广谱、杀菌、组织浓度高的抗生素并联合用药，一般包括对G＋菌及G－菌均有效、具有协同作用及患者可耐受者为佳。在使用足量抗生素的前提下短期（3-5天）应用肾上腺皮质激素是有益的，因肾上腺皮质激素可使中性粒细胞增多，减轻机体感染中毒症状，提高机体对有害刺激的耐受性和应激能力，需注意的是使用时间不宜过久。否则会引起垂体－肾上腺轴受抑制，导致肾上腺皮质功能下降。疑有霉菌感染时，宜联用抗霉菌药物治疗。发生红细胞及血小板减少时，则予升红细胞及升血小板药物治疗。发生皮疹时则予抗过敏、抗组胺药物治疗。

本组分析结果中，PTU组引起血细胞减少及皮疹的发生率虽明显低于MMI组，但其引起肝功能异常的发生率（20.5%）却明显高于MMI组（6.8%），两组治疗出现肝功能异常的高峰时间均在治疗后2～3个月。相对于PTU引起的皮疹、血细胞减少而言，此药引起的肝损害并不少见，且肝损害症状严重[12]，国外报道其肝损伤的发生率在16.3%-27.8%，国内有报道高达51.6%，其中显著性肝损伤为1.3%[2]。PTU引起肝损伤多数发生在治疗的初始阶段，文献报道多在治疗后前3个月内，但也有短则一天，长至一年者[13]，因此肝功能监测应以治疗后前3个月为主。本研究显示PTU所致肝功能异常绝大多数发生在用药后头2个月内，但用药3个月之后也有6.8%(3/44)发生肝功能异常。本组服PTU4-16周出现肝功能异常9例，为20.5%(9/44)，亚临床性肝损伤占肝功能异常的22.2%(2/9)，轻度症状性肝损伤占肝功能异常的11.1%(1/9)，本组无显著性肝损伤发生，可能与本组所观察病例数有限相关。发生肝功能异常时PTU的使用剂量多为300mg/d(150mg-300mg/d)，文献报道PTU使用剂量在不同程度肝损伤者之间差异无显著性，本研究与文献报道一致。抗甲状腺药引起肝功能异常的发病机制尚未阐明。目前主要认为与机体的异质性反应相关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应在其中起重要作用[14,15];亦有药物中毒学说[15]，具有不可预测性。抗甲状腺药物致肝损伤治疗的关键是护肝和抗甲状腺药物的停用。亚临床性肝损伤多数可自行恢复，无需停药，但可适当减量，而出现症状性肝损伤，特别是显著性肝损伤时，则需停药。如及时停药并给予护肝、退黄等治疗，多数患者预后较好，肝损伤可恢复，但文献报道极少数服用PTU治疗的患者发生了重症甚至是致死性肝坏死，故在PTU治疗期间应强调对肝功能的监测，争取早发现，及时停药，以避免致死性肝损伤的发生。由于目前尚无PTU与MMI交叉发生肝脏毒性反应的报道，故在肝功能好转后可改用MMI治疗或选择放射性碘治疗或手术治疗。

综上所述，临床上应用抗甲状腺药物PTU或MMI治疗甲状腺功能亢进症时，要根据具体情况选择药物。无论选用哪一种药物，都必须严密观察其血常规、肝功能的变化及皮疹的发生情况，

特别是用药治疗后的前3个月内，以便及早发现，及时外理，避免严重不良反应的发生。

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