4例肺上皮样血管内皮瘤临床病理研究

4例肺上皮样血管内皮瘤临床病理研究

胡骏刘志红陈森林

胡骏刘志红陈森林湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院病理科湖南长沙410013

【摘要】目的：探讨肺上皮样血管内皮瘤(pulmonaryepithelioidhaemangioendothelioma，PEH)的临床病理形态学特征、免疫组化表型、诊断及鉴别诊断。方法：回顾分析4例肺穿刺活体组织检查诊断PEH患者的病理特点、免疫组织化学检查结果、临床及实验室检查结果。结果：4例PEH患者年龄30-65岁，男女比1：3，女性患者年龄均小于40岁；影像学检查示肺内结节多考虑为转移性癌或结核等，实验室检查未见明显异常。光镜下肿瘤细胞有上皮样及空泡样形态，空泡内偶见红细胞，瘤细胞呈条索状、小巢状，腺样结构及不规则状分布于淀粉样或玻璃样变间质中，瘤细胞未见核分裂相，肿瘤边缘区细胞丰富，呈息肉或肾小球样填塞于扩张的肺泡腔。肿瘤细胞表达CD31、CD34、第Ⅷ因子相关抗原(factorⅧrelatedantigen，FⅧRAg)等血管内皮细胞标记，同时部分表达波形蛋白(vimentin)和细胞角蛋白(cytokeratin，CK)。结论：正确的诊断与鉴别诊断PEH需要结合影像学检查、组织学观察和免疫组织化学检测等方法。

【关键词】肺；上皮样血管内皮瘤；病理学；免疫组化；鉴别诊断Clinicalandpathologicalstudyof4casesofpulmonaryepithelioidhemangioendotheliomaHuJunLiuZhihongChenSenlinDepartmentofPathology,CancerHospitalofHunanProvinceTumorHospitalAffiliatedtoXiangyaMedicalCollegeofCentralSouthUniversityHunanChangsha410013[Abstract]Objective:Toinvestigatetheeffectofpulmonaryepithelioidhemangioendothelioma(pulmonaryepithelioidhaemangioendothelioma,PEH)andtheclinicalpathologicalcharacteristicsandimmunohistochemicalphenotype,diagnosisanddifferentialdiagnosis.Methods:theclinicalandlaboratoryanalysisof4casesoflungpuncturebiopsyforthediagnosisofPEHpatientsandpathologicalfeatures,immunohistochemicalexaminationresults,examinationresults.Results:4casesofPEHpatientswithage30-65yearsold,maletofemaleratiowas1:3,theageoffemalepatientswerelessthan40yearsold;imagingexaminationshowedpulmonarynodulesmoreconsiderationformetastaticcarcinomaortuberculosis,laboratoryexaminationshowednoobviousabnormalities.Underlightmicroscope,tumorcellswereepithelioidandvacuolarmorphologyofredbloodcells,evenwithinthecavity,thetumorcellsshowedcordlikeandsmallnests,inamyloidorhyalinizedstromalikedistributionofadenoidstructureandirregular,tumorcellsweremitoticphase,theedgeoftumorcells,alveolarcavitywaspolyporglomeruloidpackinginexpansion.TheexpressionofCD31,CD34,factorVIIIrelatedantigenoftumorcells(factorrelatedantigen,FofRAg)andendothelialcellmarkers,andexpressionofvimentin(vimentin)andcytokeratin(cytokeratin,CK).Conclusion:PEHdiagnosisanddifferentialdiagnosisofrightneedstobecombinedwithimagingexamination,histologicalobservationandimmunohistochemicaldetectionmethod.[keyword]:lung;epithelioidhemangioendothelioma;Pathology;immunohistochemistry;differentialdiagnosis

肺上皮样血管内皮瘤(pulmonaryepithelioidhemangioendothelioma，PEH)是发生在肺的一种较为罕见的低度恶性血管源性肿瘤，国内外少有文献报道[1-3]，采用穿刺诊断PEH的报道更为少见。

本研究采用穿刺诊断PEH的方法，探讨PEH的临床、组织学特征，以提高对PEH的认识。

1资料与方法1．1标本来源我院2007年6月一2014年6月经肺纤维支气管镜、胸腔镜或经皮肺穿刺活体组织诊断PEH患者共4例，年龄30-53岁，其中男性1例53岁，女性3例，女性患者年龄均小于40岁。

1．2方法将经皮肺穿刺获得的活体组织经甲醛固定，石蜡包埋，常规制片，HE染色，光镜观察。免疫组织化学检测采用EnVision两步法。所用一抗包括表面活性蛋白A(surfactantproteinA，SPA)、甲状腺转录因子(thyroidtranscriptionfac—tot，TTF一1)、细胞角蛋白7(cytokeratin7，CK7)、cK8、CD34、CD31、第Ⅷ因子相关抗原(factorVlre—latedantigen，FⅧRAg)、波形蛋白(vimentin)、抗平滑肌抗体(anti—smoothmuscleantibody，SMA)、上皮膜抗原(epithelialmembraneantigen，EMA)、CD56、突触素、嗜铬素A、CD68、Ki—67，抗体均来自丹麦DaKo公司。免疫组织化学具体操作步骤均按说明书进行，并设阳性和阴性对照。

2结果2.1临床资料例1，女性，37岁，因胸闷气短1个月余入院，胸X线片示两肺散在多发小结节，边界清晰，转移性肿瘤可能性大。实验室检查各指标无异常，痰液培养抗酸杆菌阴性，CT示左上肺0.3cm*0.4cm及0.8cm*0.8cm结节灶，右下肺1.0cm*1.2cm病灶，边界尚清，局部胸膜黏连增厚，考虑转移性癌。行经皮肺穿刺活体组织检查；例2，男性，53岁，体检胸X线片及腹部B超发现肺和肝占占位性病变，原因待查。实验室检查各项指标无异常，痰液培养抗酸杆菌阴性，CT示两肺散在大小不等类圆形小结节，右肺尤为显著，直径0.3-1.5cm；右肝见直径3.5cm结节，提示为肺及肝内转移性癌。行径皮肺穿刺活体组织检查；例3，女性，30岁，体检胸X线片发现双肺多发小结节，B超示右肝内直径约2.0cm的结节，血肿瘤标志物CA199、CA242值略高，其余实验室检查指标正常。正电子发射计算机断层显像-CT(PET-CT)示双肺多发病灶及右肝脏单发病灶，其余部位未见明显代谢异常病灶。行胸腔镜穿刺活体组织检查；例4，女性，38岁，咳嗽4个月余，伴四肢无力浮肿1个月入院，CT示两肺异常密集度影，纵隔淋巴结肿大，两侧胸膜增厚，肝内多发性小囊肿。实验室检查：血沉77mm/h，碱性磷酸酶180U/L，其余实验室检查指标无异常。行纤维支气管镜肺穿刺活体组织检查。

2.2病理检查巨检4例穿刺活检标本均为灰白灰褐色条索状或不规则状组织多枚，大小0.2-0.4cm。镜检：例1、例4穿刺活体组织肿瘤组织呈嗜酸性结节状，结节状中央课件片状似淀粉样或玻璃样变简质，瘤细胞呈条索状，小巢状、腺样结构及不规则状分布于淀粉样或玻璃样变间质中，肿瘤细胞呈圆形或多角形及不规则短梭形，瘤细胞间课件似嗜酸样物，并见大小不等管腔样及空泡样结构，少数空泡内见红细胞，部分管腔内内皮细胞呈鞋钉样或乳头样生长，见图1。瘤细胞未见核分裂相和细胞多形性，未见坏死。例2穿刺活体组织镜下大部分肺泡组织未见特殊病变，小灶区可见轻度异性上皮样细胞，部分上皮样细胞间可见似嗜酸样物，管腔样及空泡样结构不明显。例3穿刺活体组织镜下可见肺组织及凝血块中上皮样肿瘤细胞呈息肉样或肾小球样增生，填塞于扩张的肺泡腔内，瘤细胞间可见似嗜算样物，肺泡间隔存在，见图2。

3讨论3.1临床特点上皮样血管内瘤（epithelioidhaemangioendothelioma，EH）是一种少见的血管源性肿瘤，1975年Dial等[1]最初报道称之为血管内支气管肺泡肿瘤，后经电镜及免疫组织化学证实肿瘤来源于血管内皮，才更名为EH。EH好发于任何年龄，但以成年人多见，无性别差异。后来学者们[2]发现EH激活可发生在全身各个部位，好发于四肢浅表和深部的软组织以及肝、肺部位、2002年、WHO软组织肿瘤分类中将其定性为低度恶性肿瘤，目前尚不清楚其病因及发病机制，可能与血管发育不良、外伤、口服避孕药及雌激素水平异常有关，PEH临床可有一些非特异性表现，如胸痛、咳嗽、胸闷、胸膜渗出、肺动脉高压伴血栓形成等。CT或MR检查大多为多发结节，少数为孤立性结节，通常直径小于2．0cm，结节大多显示低密度信号，提示肿瘤细胞成分相对较少。本研究中患者均为成年人，中位年龄39.5岁，均无外伤病史。2例患者无明显临床症状，体检时发现肺和肝占位；另2例分别有胸闷、气促、咳嗽、四肢无力症状；3例女性患者中1例无服用避孕药史，另2例有短暂、间断服用避孕药史。

3．2病理特点PEH一般表现为灰白灰褐色肿块，肿块呈结节状散发于两肺，切面实性稍韧。显微镜下显示，肿瘤组织呈嗜酸性结节状，其中央区可见玻璃样变或似淀粉样变背景，灶性区可伴有钙化或骨化，肿瘤细胞呈圆形、梭形、多角形，并呈小巢状、条索状、管腔样或不规则状分布。可见瘤细胞胞质内空泡形成，有时空泡内含有单个或多个红细胞，这种空泡样结构是EH的特征，称细胞内原始血管腔，部分区可见血管内形成乳头样结构。肿瘤细胞可有轻～中度异型，核分裂相少见，文献[3]报道核分裂相1～2／10倍高倍视野。肿瘤边缘区细胞丰富，上皮样肿瘤细胞呈息肉样或肾小球样增生，填塞于扩张的肺泡腔内，瘤细胞间可见似嗜酸样物，肺泡间隔存在。免疫组织化学主要表达CD31、CD34、FⅧRAg因子等血管内皮标志物，部分表达vimentin、CK。特殊染色：瘤细胞AB／PAS染色阴性。最近有文献[4]报道PEH细胞遗传学改变可能主要以小片段DNA扩增为特点，该特点可以诠释此肿瘤的交界性或低度恶性临床病理特征。

3．3鉴别诊断对于肺穿刺活检标本诊断PEH时，首先需与肺腺癌或转移性腺癌鉴别，特别是与黏液性腺癌鉴别。须注意的是当影像学显示两肺多发结节时，一般很容易考虑为转移性癌。通常原发或转移性腺癌的肿瘤细胞异型性大，核分裂相常见，瘤细胞可以形成真正的腺腔结构，若为黏液腺癌，特殊染色显示胞质内含有黏液。

免疫组织化学结果显示上皮性标记阳性，血管内皮标记阴性。应结合临床及影像学、脱落细胞学检查，以助鉴别诊断。其次需与之鉴别的是上皮样血管肉瘤，上皮样血管肉瘤内含有不规则血窦样腔隙，内衬的上皮样内皮细胞异型性明显，可见较多核分裂相，并可见成片的实性瘤细胞区或坏死，这些形态特点不同于PEH，可鉴别之。其他还需与PEH鉴别的有肺结核、结节病、Wegener肉芽肿以及所谓的“硬化性血管瘤”等。

确诊PEH有赖于病理学诊断。在穿刺活体组织病理诊断中，由于标本量少，且组织易受挤压，若病理医师对PEH认识不足，极易造成病理诊断困难，甚至漏诊或误诊。本研究例2组织标本，因穿刺肿瘤组织量较少，且细胞挤压变形严重，只有小灶区可见轻度异型上皮样细胞，管腔样或空泡样结构不明显。影像学显示为肺和肝占位，当时考虑腺癌可能。由于免疫组织化学结果不支持腺癌诊断，再仔细观察病理形态特点，考虑为PEH可能，加做CD31、CD34、FⅧRAg因子，显示肿瘤细胞阳性，即明确诊断为PEH。

对于肺组织穿刺活检标本，我们认为首先应最大限度地获得足量、有效的组织标本，以满足常规HE制片及免疫组织化学检查所需；其次，提高病理医师对PEH病理诊断的认识，在诊断时能考虑到本病可能，仔细寻找本病的病理形态特征，运用多组抗体的免疫组织化学检查，在此基础上综合分析临床资料是作出正确病理诊断的保证。

3．4治疗及预后PEH治疗以手术楔形切除为主，特别是单侧肺损害者首先应做肺切除治疗。对于双侧多发病变，多数学者认为手术切除不能延长患者的生存期。对广泛浸润播散，术后转移的患者可以行化疗。对于血管侵犯、血性胸腔积液和贫血的患者可考虑肺移植。PEH的预后具有不确定性，部分患者可带瘤长期存活，部分患者死于肺功能衰竭和肿瘤转移，有些患者对干扰素治疗有效[3]。Azcdrate等[5]报道约15的PEH发生转移，肝转移率略高(25～35)。本研究4例患者中有2例伴有肝内结节，是转移灶还是肿瘤多中心发生，有时很难确定，因为EH在多个脏器可同时或相继发生肿瘤，且2例肝内均是单发病灶，提示可能为多中心起源。Bagan等报道PEH5年生存率约6O，下列因素提示预后不良：体质量下降、贫血、肺部症状、血性胸水，其生存率平均<1年。本研究中4例患者都获随访，例1存活4年5个月，死于肺功能衰竭；例2存活5年1个月，死于肺部感染伴肺功能衰竭；例3随访6年2个月，带瘤存活；例4随访6个月，带瘤存活。

参考文献：【1】DailD，LiebowA．Intravascularbronchioloalveolartumor[J]．AmJPathol，1975，78：6.【2】BaganP，HassanM，LePimpecBarthesF，eta1．Prognosticfaetorsandsurgicalindicationsofpulmonaryepithelioidheman—gioend。the1ioma：areviewoftheliterature[J]．AnnThoracSurg，2006，82(6)：2010--2013．【3】高涵，于新娟．肺上皮样血管内皮瘤1例[J]．临床与实验病理学杂志，2012，28(4)：468—469．【4】曹焱，邹霜梅，冯林，等．肺上皮样血管内皮瘤遗传学分析[J]．癌变·畸变·突变，2009，21(3)：185--188．【5】AzcdratePereaL，OliverosAcebesE，MorenoMataN，eta1．Pulmonaryepithelioidhemangioendothe1ioma[J]．ArchBrone—OneuJmo1．2009．45(9)．466—468