分子靶向抗癌药物对前列腺癌治疗的研究进展

分子靶向抗癌药物对前列腺癌治疗的研究进展

朱宏明

朱宏明

(天津医科大学第二医院药学部300211)

【摘要】分子靶向抗癌药物是指作用于肿瘤细胞的特定分子靶点，对肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等恶性生物学行为具有抑制作用从而产生抗肿瘤作用的药物。近年来，针对不同分子靶点的抗肿瘤药物不断进入临床，表现出良好的抗肿瘤作用。前列腺癌在中国中老年男性中的发病率随着生活水平等条件的改善而提高，越来越引起大家的注意。其治疗方法及外科手术术式等已经成为大家关注的重点。

【关键词】分子靶向抗癌药物前列腺癌

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）04-0378-03

ResearchStatusbasedontheMolecularTargetedDrugsofProstateCancertreatment

【Abstract】Moleculartargetedantitumordrugisanewtypeofantitumordrugswhichtargetmoleculesspeciallyexistintumorcells,andthereforeinhibitproliferation,invasion,ormetastasisoftumorcellswithlittlesideeffectonnormalcells.Recently，moleculartargetedantitumordrugshavebeenusedintheclinicaltreatmentandshowtheexcellentantitumorfunction.TheincidentofprostatecancerinChineseeldermenhasincreasedwiththeimprovementofeconomy,whichhasdrawnthepatientsanddoctors’attention.Thetreatmentandsurgerymethodshavebeenthefocalpoint.

【Keywords】moleculartargetedantitumordrugprostatecancer

前列腺癌是威胁中老年男性健康的恶性肿瘤之一，在欧美等发达国家的发病率很高。然而，随着经济发展和生活水平的提高，前列腺癌在中国的发病率也成逐年上升趋势。前列腺癌具有其特殊的病理特点，表现为惰性生长、生物学特性变化较大、大多数隐匿性前列腺癌不发展为临床型前列腺癌,此外易患人群往往因年龄较高而伴有其他疾病。[1]除此之外，前列腺癌因其生长缓慢，对一些体积小、危险性不高的前列腺癌，也可进行待机处理，即诊断后暂时不予任何治疗,密切观察疾病变化,当疾病进展时再进行治疗。近年来，随着前列腺癌发病率的逐年增高，其治疗方法及外科手术术式等已经成为大家关注的重点。

在传统的治疗方案中，针对前列腺癌的药物可大致分为激素类治疗药物和细胞毒类治疗药物两类。但因副作用大、治疗效果不佳及患者易产生耐药等方面的影响，使得开发研制新型抗前列腺癌药物成为当务之急。近些年来发展迅速的靶向治疗理念恰好与这一需要契合，既能有效抑制肿瘤细胞的增殖和转移，又不影响机体正常细胞的生长及发挥正常生理功能。

1、分子靶向抗癌药物的概念

分子靶向抗癌药物一般作用于肿瘤细胞的特定分子靶点，利用肿瘤细胞与正常细胞在基因、酶、信号转导等方面的异常，选择性抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等恶性生物学行为，从而产生抗肿瘤作用，而对正常细胞的副作用较小。二十世纪末以来，分子靶向抗癌药物成为肿瘤治疗研究最活跃的领域之一。统计表明，2001年以来美国FDA批准的抗肿瘤药物中分子靶向药物所占比例已达一半以上。预计此比例将来还会更高，因为大量的分子靶向抗癌药物尚在临床试验中。[2]

2、我国分子靶向抗癌药物的研究现状

我国对分子靶向抗癌药物的研究起步较晚，但发展速度逐步加快。目前为止，已有十余种分子靶向药物被批准用于实体瘤治疗,另有数种分子靶向药物用于血液肿瘤。尤其引人注目的是自二十世纪八十年代以来，我国医学科学家王振义院士、陈竺院士等应用“大禹治水”的东方哲学思想成功地应用维甲酸（RA）将肿瘤细胞分化诱导为正常造血细胞,成为肿瘤分化诱导治疗的里程碑和肿瘤靶向治疗的典范。应用全反式维甲酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL),最新资料显示完全缓解率已达87%～92%,展示了其在肿瘤治疗方面很好的应用前景,开辟了一条全新的治疗白血病的道路，获得国际学术界的一致认可。[3]

此外，罗永章教授研制的重组人血管内皮抑素注射液（恩度），陈志南院士研发了肝癌放射免疫治疗的单抗等等，这些重大的科研发现促进了我国肿瘤分子靶向治疗的发展。

3、分子靶向抗癌药物的分类

根据分子靶向药物的性质，可有小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体；根据其作用靶点可分为单靶点和多靶点药物。[12]目前研究较为深入的分子靶向抗癌药物可大致分为以下几类。

3.1作用于表皮生长因子家族的药物

表皮生长因子家族包括EGFR（ErbB1，HER1)，ErbB2（HER2），ErbB3（HER3），ErbB4（HER4）4个成员，其中ErbB1和ErbB2与肿瘤的关系最为密切，研究也较为透彻。其中的代表药物为吉非替尼（商品名：易瑞沙，主要用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌）[3]、埃罗替尼（商品名:特罗凯，作为标准方案无效的晚期非小细胞肺癌的二线/三线治疗药物在临床使用)、西妥昔单抗(商品名:爱必妥，用于转移性结肠直肠癌的治疗)、曲妥珠单抗(商品名:赫赛汀，用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者，另外与化疗相结合可用于提高进展期胃癌患者的总生存期)[4]。

3.2靶向血管内皮生长因子及其抗体的药物

血管内皮生长因子及其抗体能特异性地促进内皮细胞分裂、增殖及迁移,在肿瘤新生血管生成过程中起着重要作用。其中的代表药物为贝伐单抗（商品名:阿瓦斯汀，用于一线治疗晚期结直肠癌，另外与化疗联合在非小细胞肺癌、胃、食管腺癌中抗肿瘤生长作用明显）[5]，瓦他拉尼是靶向血管内皮生长因子受体的药物，可以抑制所有已知的血管内皮生长因子受体。

3.3以白细胞分化抗原分子为靶点的单抗

利妥昔单抗(商品名:美罗华)是一种针对CD20的人鼠嵌合型单抗，[6]第一个应用于临床的单克隆抗体,FDA批准其用于某些复发、难治、CD20阳性的B细胞性非霍奇金淋巴瘤、侵袭性非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤、联合短程化疗可作为滤泡性非霍奇金淋巴瘤的一线治疗方案；吉妥组单抗（商品名:麦罗塔）是将抗生素刺孢霉素连接到CD33Ig4抗体上的免疫结合药物,通过单抗与CD33结合内化进入肿瘤细胞,在溶酶体中将药物释放而出发挥作用，是经FDA获准上市的第一个单抗耦联物，适用于CD33阳性、年龄大于60岁，已经不宜接受细胞毒药物治疗的首次复发急性髓细胞白血病患者，效果显著。

3.4作用于多个靶点的药物

舒尼替尼[7]（商品名:索坦）是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子药物[8],对血小板源性生长因子受体、血管内皮生长因子受体1、2、3，干细胞因子受体（KIT），Fms样酪氨酸激酶3，Ⅰ型集落刺激因子受体和胶质细胞衍生的神经营养因子受体等活性均有十分强烈的抑制作用[9]，主要用于治疗晚期肾细胞癌和服用伊马替尼后疾病出现进展或不耐受伊马替尼的胃肠道间质肿瘤患者[10]。

4、新型分子靶向药物——PI3K抑制剂

近年来，由于分子靶向药物大量涌向临床，除了上述特定靶点的分子靶向药物之外，针对PI3K靶点药物也引起了大家的广泛重视。PI3K为一类脂激酶，主要催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化形成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）[18-19]，继而激活下游的Akt等促进细胞的生存、增殖、转移以及血管生成。位于几个重要信号转导通路中心位置的PI3K作为肿瘤治疗靶点引起了制药界科学家研发PI3K抑制剂的极大兴趣。新型专一性强的PI3K抑制剂大体可分为3类：PI3K亚型特异性抑制剂、单纯泛PI3K抑制剂和PI3K/mTOR双重抑制剂。[2]

最早进入临床试验的PI3K抑制剂是NVP-BEZ235由诺华公司研发，是一种PI3K/mTOR双重抑制剂，口服给药显示对多种裸鼠移植瘤模型良好的抗癌作用[14]，目前正在进行第II期临床试验；BKM-120也是有诺华公司研发的PI3K抑制剂，是一种单纯泛PI3K抑制剂[15]，可诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡，而对正常淋巴细胞毒性很小。动物实验表明能显著抑制小鼠多发性骨髓瘤的生长，并延长小鼠生存期[16]；ZSTK474是由日本全药工业公司和日本癌症研究会联合开发的单纯泛PI3K抑制剂，可将多种肿瘤细胞的细胞周期阻滞在G1期，且未出现明显的细胞凋亡，其抗血管生成作用也有系统的研究报告[17],现正进行I期临床试验评价，目前其对前列腺癌的体内外活性实验等研究正在进行[13]。

目前，已有20余种的PI3K抑制剂进入临床试验，而且对其的研发仍在继续。由于其抗癌作用明显及毒副作用小等特点，使PI3K抑制剂的临床试验顺利进行，相信在不久的将来，靶向PI3K的抗癌药物会出现在临床。

5、前列腺癌的分子靶向治疗

以上介绍了多种分子靶向药物，但其中针对前列腺癌的分子靶向药物并不常见。目前，在前列腺癌的靶向治疗方面，所研究的小分子药物主要包括PDGFR抑制剂伊马替尼、VEGF受体抑制剂索拉非尼、EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼等。这些小分子药物目前已经有相当一部分应用于临床，显示出一定的临床功效。[11]

前文所述的针对PI3K的新型分子靶向药物对前列腺癌的抑制作用及作用机制已在研究中[13]，实验证明不论泛PI3K抑制剂还是针对PI3K不同亚型的抑制剂，均可表现出一定的抑制前列腺癌转移及血管生成等一系列积极作用，这提示PI3K抑制剂也许在不久的将来可用于转移性前列腺癌的临床治疗。而其他针对前列腺癌的靶向治疗也在迅速发展，越来越多的科学家将研究的重点聚焦于此，对推动前列腺癌靶向治疗的发展起到了非常重要的作用。

6、小结

针对不同分子的靶向抗癌药物的研发正在如火如荼地进行，包括对新分子靶点的发现与研究，也包括针对已知分子靶点的新药物研发。当然在其高速发展的同时，有些科学家也提出了一些疑问，这主要集中在将生存信号蛋白阻断后是否会产生明显毒副作用。对这个问题，有些科研人员提出可能是正常细胞与癌细胞对这些分子（蛋白和细胞分子等）的需求量不等，即使有大部分的分子生理活性已被靶向药物抑制，但仅存的微量分子仍可维持正常细胞的生存。也有一些科学家支持“也许在正常细胞中存在某种代偿性通路维持细胞的生存”这一观点。

大量体内体外实验已证明分子靶向抗癌药物对肿瘤细胞有明显抑制作用，也可有效抑制一些进展性肿瘤的发病进程。虽然临床应用存在一些问题，但是作为新的治疗手段，分子靶向治疗给癌症治疗提供了新思路。相信随着癌症基础研究的不断深入，更多的生物技术得到发展，癌症发生、发展过程将会逐渐明确，会有更多功能明确的癌症特异性靶点分子被确定，分子靶向治疗一定可以在不久的将来给癌症治疗带来更多改变。虽然抗前列腺癌的分子靶向治疗目前仍多处于研究探索阶段，但已有了一些可喜的研究成果。相信在不久的将来，分子靶向治疗能成为控制前列腺癌发生、发展甚至根治前列腺癌的有利武器。

参考文献

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