结缔组织病治疗过程中羟氯喹眼部安全性分析

结缔组织病治疗过程中羟氯喹眼部安全性分析

刘聪罗采南石亚妹武丽君

（1石河子大学医学院新疆石河子832000）

（2新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科新疆乌鲁木齐830000）

【摘要】目的：探讨羟氯喹治疗结缔组织疾病的眼部安全性。方法：选择2016年1月—2016年12月正在服用羟氯喹治疗的结缔组织病住院及门诊病人411例。每例患者均进行常规眼科检查视力、视野、眼底、眼压、光学相干断层成像（OCT）、视诱发电位（VEP）等眼部检查，要求患者6个月后复查以上眼科检查。结果：411例结缔组织病患者中有7例视力下降（1.70％）；1例右眼颞下方、左眼鼻下方视野缺损（0.24％）；1例右眼颞上方可见暗点、1例右眼鼻上方可见暗点（0.48％）；8例眼底检查提示黄斑区色素紊乱（1.94％）；1例眼压增高（0.24％）；1例黄斑中心凹轻度增厚（0.24％）；3例右眼振幅降低、1例左眼振幅降低（0.97％）。结论：羟氯喹具有良好的眼部安全性和耐受性。

【关键词】羟氯喹；羟氯喹性视网膜病变

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）20-0162-02

羟氯喹是一种4-氨基喹诺酮类抗疟药，羟氯喹最初被用于治疗疟疾，后来被广泛用于治疗多种风湿性疾病，并且需要长期服用。主要通过免疫调节以及其他机制发挥抗风湿作用。基于肯定的疗效和良好的安全性，羟氯喹已经得到国内外各级指南推荐用于治疗多种风湿性疾病，尤其是系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。因羟氯喹需要长期使用，其在眼科方面的不良反应目前仍是最令人关注和最有争议的。羟氯喹性视网膜病变典型表现为视力下降、色觉障碍和视野旁中心暗点，晚期表现为黄斑牛眼样外观、旁中心视野环状缺损，此外还可出现血管变细，周边视网膜色素改变，有的患者出现视神经萎缩。早期眼部病变可以停药后可恢复，晚期可导致视网膜不可逆的损害，故有效的眼部检查，不仅可避免引起不可逆的眼部损害，同时能够指导临床医师合理、规范的使用羟氯喹。

1.资料与方法

1.1临床资料

本研究共纳入411例于2016年1月—2016年12月在新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科住院以及门诊的结缔组织病患者。分别对411例患者进行视力、视野、眼底、眼压、光学相干断层成像（OCT）、视诱发电位（VEP）等眼部检查，6个月后再次检查以上六项眼部检查。安排固定眼科医师进行以上检查。

1.2统计学方法

采用SPSS19.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

411例患者有系统性红斑狼疮202例，类风湿关节炎99例，干燥综合征患者87例，结缔组织病11例，混合型结缔组织病6例，未分化结缔组织病6例；其中男性37例，女性374例；年龄11～84岁，平均年龄43.44±14.54岁；病程0.5～33年，平均病程6.64±5.69年；使用羟氯喹的时间0.5～14年，平均2.80±2.77；羟氯喹累积剂量0.75～2044g，平均剂量为410.46±402.15。见表。

411例结缔组织病患者中有7例视力下降（1.70％）；1例右眼颞下方、左眼鼻下方视野缺损（0.24％）；1例右眼颞上方可见暗点、1例右眼鼻上方可见暗点（0.48％）；8例眼底检查提示黄斑区色素紊乱（1.94％）；1例眼压增高（0.24％）；1例黄斑中心凹轻度增厚（0.24％）；3例右眼振幅降低、1例左眼振幅降低（0.97％）。

3.讨论

羟氯喹属于抗疟药，抗疟药的眼部损伤主要包括可逆及不可逆损伤，前者如角膜沉积、凹反射消失，眼调节反射障碍。后者主要为视网膜病变，可以伴有视野的缺损，其中牛眼样视野缺损为其特征性改变。在诊断抗疟药引起的视网膜病变时，应该注意区别其他病变引起的视网膜血管病变以及其他原因引起的视觉障碍，如偏头痛等.还应该注意患者是否原有眼部病变，或是一些与年龄相关的眼病，如白内障、青光眼以及老年性黄斑病[1-2]。本次研究已经排除以上与年龄相关的眼部疾病，以确保研究的可靠性。

本研究显示纳入411例结缔组织病患者，其中有视力下降1.70％；视野缺损0.24％；1例右眼颞上方可见暗点、1例右眼鼻上方可见暗点0.48％；黄斑区色素紊乱1.94％；眼压增高0.24％；黄斑中心凹轻度增厚0.24％；右眼振幅降低、1例左眼振幅降低0.97％。羟氯喹的眼部不良反应发生率较低。

国内2007年有安媛，栗占国等在羟氯喹眼安全性的初步研究中，前瞻性的观察了门诊及住院患者服用羟氯喹的临床症状及检查。选择2005年8月—2006年11月正在服用羟氯喹的108例自身免疫病患者。每例都进行视力、眼压、眼底、视野、mERG、ERG和EOG检查，每6个月复诊1次，结果得出，只有1例患者眼底检查视网膜中心凹周围色素略深，视力、眼压、视野等其他检查检测均在正常范围之内，得出小样本的服用羟氯喹的自身免疫病患者眼部随访研究显示羟氯喹具有良好的眼部安全性。但是还有待进一步扩大病例并继续追踪随访患者验证。

在一项对美国德克萨斯州眼科医生的调查中发现，77%的医生推荐患者每6个月进行1次眼科检查[3]。我国也多采用每6个月进行1次眼科检查。但眼科检查费用高，影响了患者的依从性。2002年美国眼科学会根据羟氯喹视网膜病变的发生率低、患者费用、危险因素等制定的指南[4]被越来越多的医生所接受。指南也同时指出定期眼科检查可以在严重损伤出现之前早期发现视网膜病变，但并不能阻止发生视网膜损害或出现视力丧失。在EULAR2009年制定的SLE监测指南中规定：低危人群5年内不需要进行眼科检查，5年后每年检查1次；高危人群每年进行1次眼科检查。本研究要求患者6个月复查一次，检查结果提示服用羟氯喹后患者出现眼部病变无统计学意义，建议继续对患者进一步长期随访。

美国研究显示，30年间按推荐剂量服用(6.5mg?kg-1?d-1)，只有4例的视网膜病变与羟氯喹有关，提示羟氯喹具有良好的眼部安全性[5]。一项回顾性研究的526例患者，可逆性羟氯喹视网膜病变的发生率是0.38％，400例服用羟氯喹超过6年的患者的视网膜病变发生率是0.5％[6]。也有文献提出，长期使用低剂量的羟氯喹在眼科方面是安全的，在维持每日最高剂量400mg时，即使服了大量累积量，毒性反应也罕有发生。表明羟氯喹(200～400mg/d)具有良好的眼部安全性。

本研究存在的不足之处为患者在使用羟氯喹过程中合并使用激素以及其他免疫抑制剂，故不能够完全排除羟氯喹以外的药物所致不良反应。同时患者使用羟氯喹分为国产和进口，大部分患者在使用过程中，均先后服用过两种品牌，故可能会对研究结果有一定的影响。

羟氯喹具有良好的眼部安全性，但羟氯喹性视网膜病变值得重视，目前其对眼部病变的影响，在许多方面尚无共识，需要进一步研究。为了更好的指导临床医生合理、规范的使用羟氯喹，需要不断的投入大量的研究证实羟氯喹使用的眼部安全性，以便早期发现眼部病变，早期治疗，避免引起不可逆的眼部损害。

【参考文献】

[1]陈伟英、尹培达.系统性红斑狼疮.尹培达、余步云主编.凤湿病.北京科学技术文献出版社，1999;47-49.

[2]JonesSK.Oculartoxicityandhydroxyehlorequine:quidelnesforseerening.BrJDemraotl，1999(14):3-7.

[3]BlomquistPH，ChundruRK.ScreeningforhydroxychloroquinetoxicitybyTexasophthalomologists[J].Rheumatol，2002，29(8):1665-1670.

[4]MarmorMF，CarrRE，EasterbrookM，etal.RecommendationsonscreeingforchloroquineAndhydroxychloroquineretinopathy:areportbytheAmercianAcademyofophthalmology[J]，2002，109:1377-1382.

[5]史群，赵岩，李玲.羟氯喹治疗原发性干燥综合征前瞻性临床研究初探[J].中华风湿病学杂志，2008，12:258-260.

[6]MavrikakisI，SfikakisPP，MavrikakisE，Theincidenceofirreversibleretinaltoxicityinpatientstreatedwithhydroxychloroquine:areappraisal[J].Ophthalmology.2003，110:1321-1326.