蛋白质组学在乳腺癌诊断治疗中的研究进展

蛋白质组学在乳腺癌诊断治疗中的研究进展

刘志洲杨鹏（通讯作者）

（解放军第210医院403临床部辽宁大连116021）

【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，蛋白质组技术的出现为乳腺癌的研究提供了新的手段和思路。本文综述了蛋白质组学在乳腺癌诊断治疗中的研究进展。

【关键词】蛋白质组学；乳腺癌

【中图分类号】R737.9【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）10-0005-01

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占女性恶性肿瘤的30%，死亡率占女性因恶性肿瘤死亡总人数的20%，仅次于肺癌。现在乳腺癌的诊断方法还主要是影像学检查和组织细胞学检查[1]。治疗方法包括外科手术治疗、化学治疗、放射治疗和针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物、抗肿瘤血管生成的药物、抗肿瘤疫苗、基因治疗等，但常用的还是前三种[2]。尽管有了这么多的诊断治疗方法，但要实现早发现、有效治疗还有很多困难。近年逐渐兴起的大规模蛋白质组学可以分析和鉴定肿瘤细胞的蛋白质变化，为肿瘤的诊疗提供更为系统和全面的信息。

1.应用于临床的蛋白质组学概述

蛋白质组学应用于临床旨在促进临床上对疾病的早期发现、诊断、预期，并且有利于揭示疾病的分子机制。为些，所应用的技术必须在敏感性和重复性达到要求。

尽管质谱技术检测的灵敏性受蛋白丰度的影响，但近期高分辨率技术的发展使得新的质谱平台可以可以检测小分子量和低丰度的蛋白质。由于遗传异质性、样本的类型、收集的方法和精密度的不统一，使得要想达到重复性的要求就变得格外复杂。应用激光捕获显微解剖（LCM）技术来分离组织样本中的疾病和正常细胞为这种挑战提供了一种理想的解决方法。然而，确保研究血清的重复性似乎是更大的挑战。

2.乳腺癌分类

Sorli等[3]提出了一种新的乳腺癌分类方法，这种方法基于一种cDNA微阵列的基因表达的不同。四种分子类型的乳腺癌亚群总结如下：

（1）LuminalA型肿瘤：最高程度地表达ERα基因。

（2）LuminalB型肿瘤：表达ERα基因，同时具有PR阳性和HER2阳性的趋势。

（3）ERBB2阳性型肿瘤：在染色体17q22.24上的ERBB2扩增子的几个基因呈高表达，包括ERBB2和GRB基因。

（4）基层样亚型肿瘤：高表达角蛋白5、角蛋白17、板层素和脂肪酸结合蛋白7。

这四种亚型的分类方法同目前的组织病理学分类不同，是基于基因组学和蛋白质组学的研究成果，能够有助于解释相类的病理类型但治疗效果明显不同的情况。

3.乳腺癌预测

在使用细胞进行临床蛋白质学研究的过程中，近期报道的利血平巯基氧化酶1（QSOX1）作为一种新型的生物标志物，可以预测乳腺癌复发风险和LuminalB型肿瘤的较低生存率[4]。

使用定量质谱的一项研究发现[5]，通过精确分析较大范围人群的乳腺癌和正常组织的不同可以确定新的预测和诊断乳腺癌的标志物。该团队证实了核心蛋白聚糖（DCN）的高表达与淋巴结转移高度相关，内质网素（HSP90B19）的高表达与肿瘤的远距离播散有关，这两种标志物的高表达与生存率（OS）的下降有关。

对于传统的蛋白质组学研究，发现尿激酶血浆纤溶酶原激活物（uPA）和纤溶酶原激活抑制物1（PAI-1）作为淋巴结阴性肿瘤的预测标志物是一个重要的转折点[6]。另外，人们也通过新的质谱技术发现铁蛋白轻链（FTL）也可以一种作为淋巴结阴性的乳腺癌组织的潜在的标志物[7]。

WorkbyHe等[8]发现CD14可能是一个潜在的用于早期诊断淋巴节阳性、ER/PR阴性、人表皮生长因子受体2过表达的乳腺侵袭性导管癌的生物标志物，CD14浓度的降低预示着乳腺癌复发的高风险。这个发现证实了CD14在乳腺癌复发预报方面的重要价值。

比较令人鼓舞的可能用于乳腺癌治疗疗效观察的生物标志物是维甲酸受体α（RARA）[9]。乳腺癌细胞系的定量蛋白质组学研究发现RARA在他莫昔芬抗性扮演重要角色，并且也是ER阳性乳腺癌的一种潜在的预测指标，同时还是一种潜在的药物靶标。

4.问题与展望

乳腺癌是一种多基因疾病。然而，在它的复杂的临床表现背后的分子角色和机制还不清楚，生物医学方面的研究进展有望逐步发现一些乳腺癌和其它癌症相关的新的生物大分子。蛋白质组学近几年在技术上有了快速的发展，提供了很多新的手段从而促进了乳腺癌的早期诊断、分类和疗效监测。相信随着高分辨率、高敏感性、高通量的蛋白质组学相关技术平台的发展、完善，蛋白质组学技术将在乳腺癌的研究中发挥越来越重要的作用。

【参考文献】

[1]陈锦程.乳腺癌的诊断进展[J].肿瘤学杂志2006(12)4:334-337.

[2]郭子瑜，郭岩.乳腺癌治疗的新视野与医院管理的改革[J].医学与哲学，2006，27（1）：32－33。

[3]SorlieT,PerouCM,TibshiraniR,etal.Geneexpressionpatternsofbreastcarcinomasdistinguishtumorsubclasseswithclinicalimplications.ProcNatlAcadSciUSA,2001,98:10869e74.

[4]KatchmanBA,OcalIT,CunliffeHE,etal.Expressionofquiescinsulfhydryloxidase1isassociatedwithahighlyinvasivephenotypeandcorrelateswithapoorprognosisinLuminalBbreastcancer.BreastCancerResBCR,2013,15:R28.

[5]CawthornTR,MorenoJC,DharseeM,etal.Proteomicanalysesrevealhighexpressionofdecorinandendoplasmin(HSP90B1)areassociatedwithbreastcancermetastasisanddecreasedsurvival.PLoSOne,2012,7:e30992.

[6]DuffyMJ,O'GradyP,DevaneyD,etal.Tissue-typeplasminogenactivator,anewprognosticmarkerinbreastcancer.CancerRes,1988,48:1348e9.

[7]DescotesF,JezequelP,SpyratosF,etal.Identificationofpotentialprognosticbiomarkersfornode-negativebreasttumoursbyproteomicanalysis:amulticentric2004nationalPHRCstudy.IntJOncol,2012,41:92e104.

[8]HeW,TongY,WangY,etal.SerumsolubleCD14isapotentialprognosticindicatorofrecurrenceofhumanbreastinvasiveductalcarcinomawithHer2-enrichedsubtype.PLoSOne,2013,8:e75366.

[9]JohanssonHJ,SanchezBC,MundtF,etal.Retinoicacidreceptoralphaisassociatedwithtamoxifenresistanceinbreastcancer.NatCommun,2013,4:2175.

通讯作者：杨鹏，26541741@qq.com，辽宁省大连市沙河口区长江路885号解放军第403医院检验科