阿片药物依赖的治疗进展

阿片药物依赖的治疗进展

杨广慧顾尔伟

杨广慧1顾尔伟2（通讯作者）

（1安徽医科大学第一临床学院2006级本硕连读生安徽合肥230032）

（2安徽医科大学第一附属医院麻醉科安徽合肥230022）

【摘要】阿片药物依赖已成为全球性的问题，其发生机制和治疗方法一直处于探索中，并取得一定成效。阿片药物依赖的治疗主要分为急性脱毒和防复吸两阶段，治疗手段包括药物疗法和社会心理疗法。本文就当前阿片类药物依赖的治疗进展作一回顾及总结。

【关键词】阿片依赖治疗应用脱毒预防复吸

【中图分类号】R45【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）03-0331-02

药物依赖已经成为全球性问题，在我国，阿片类药物依赖所占比例逐年增加，根据2010年底国家禁毒委员办公室统计数据显示，阿片类滥用所占所有毒品的比例由2004年的9.5%升至27.9%，且滥用人群亦有年轻化趋势，后果更为严重[1,2]。

对于阿片类药物依赖的机制及其治疗方法一直处于探索中，并取得了一定的成效，然而其复吸率一直居高不下，是世界级的难题。所以，寻找有效的治疗方法有着重要的意义。本文就当前临床阿片类药物依赖的治疗进展作一综述。

阿片药物依赖机制主要有阿片受体学说及奖赏通路两大方面。治疗上主要有急性脱毒和防复吸两阶段。急性脱毒治疗又分为替代疗法和非替代疗法。替代疗法是指用与阿片药物有相似药理作用的其他药物替代原有依赖药物，防止突然停药引起的戒断症状。目前使用较多的是美沙酮和丁丙诺啡。

一、急性脱毒

(一)、替代治疗

1.美沙酮：美沙酮是目前临床上使用最广泛的替代药物，与吗啡类似，同为阿片受体激动剂，可产生镇痛及欣快感，但与吗啡、海洛因等相比，其成瘾性低，不易产生耐药性[3]。同时美沙酮在脱毒后的维持治疗有着更重要的作用，一项meta分析数据显示，对比11项随机对照实验中的1969名阿片依赖受试者，使用美沙酮作为维持治疗与使用安慰剂和未使用药物维持相比，复吸率及抑郁等戒断症状的发生率有显著统计学差异，远远低于无相应阿片受体激动剂的治疗[4]。同时，在美沙酮维持治疗方法上，使用不同治疗方法其疗效也不尽相同，另一项大样本的队列研究显示，4183名长期使用（1996-2006年）美沙酮作为维持治疗组较14602名逐渐停用美沙酮组的复吸率明显降低，且逐渐停用美沙酮者绝大多数没有成功防复吸[5]。但由于美沙酮仍为u-阿片受体激动剂，尽管其依赖性及耐药性较低，长期使用仍存在一定顾虑。有研究认为，长期使用美沙酮可以导致认知功能受损[6]。在一项回顾性的临床研究表明，34名使用大剂量美沙酮（>130mg/d）的人群对比44名使用美沙酮<130mg/d的人群，其精神疾病的发生率明显升高，这就提示在使用美沙酮的过程中，严格控件使用剂量显得尤为重要[7]。另一项维期17个月的随访使用美沙酮和丁丙诺啡阿片依赖病人的认知功能情况的队列研究表明，分别使用丁丙诺啡和美沙酮两组人群在认知功能改变上无明显差异。然而在对比海洛因依赖患者使用美沙酮维持治疗后与正常人群的实验中，美沙酮维持治疗组认知功能较正常人下降，同时影像学提示大脑皮层变薄，这是导致认知功能的下降的原因[8]，但笔者认为对照组为正常人群，所以并不能完全说明大脑皮层的减少是由于美沙酮的使用引起，患者自身长期使用阿片类是否已经导致这种病理状况有待于进一步研究。在动物实验研究中，长期使用美沙酮的成年大鼠并没有出现其他阿片类药物如吗啡使得海马区神经元减少[9]。另外在小鼠实验中，相比长期使用吗啡，长期使用美沙酮显著降低疼痛耐受的发生，同时戒断反应也明显低于吗啡[10]。

但不可否认美沙酮作为阿片类激动剂，长期使用会造成机体损伤，但鉴于阿片药物依赖病人对其自身及社会的严重危害，在目前无其他更有效及副反应更低的治疗措施下，权衡利弊，美沙酮目前仍作为一线用药，但长期使用美沙酮仍应密切检测其副作用。

2.丁丙诺啡：丁丙诺啡为u阿片受体的部分激动剂，也具有镇痛效应及产生欣快感，且不易产生成瘾及耐药性。与美沙酮相比，丁丙诺啡半衰期更长。一项综合了23个随机对照实验的meta分析显示，就脱毒治疗而言，丁丙诺啡和美沙酮远远优于其他药物，但目前证据尚不足以表明丁丙诺啡优于美沙酮[11]。另外一项维期8天的急性脱毒治疗，美沙酮与丁丙诺啡的脱毒率无统计学差异。就维持治疗效果而言，丁丙诺啡和美沙酮都是有效的维持药物，但在合适的剂量下，效果略差于美沙酮[12]。另外一项随机对照实验表明，针对海洛因脱毒，美沙酮较丁丙诺啡平稳，丁丙诺啡引起的戒断症状相对较重[13]。这些提示丁丙诺啡是阿片依赖脱毒和防复吸的有效药物，但仍存在一定副反应，使用时仍应密切观察及随访。

(二)非替代治疗

1.α2肾上腺素受体激动剂：α2肾上腺素受体激动剂如可乐定及洛非西定是最常用的治疗阿片依赖的非替代治疗药物，一般用于控制戒断反应。有研究表明阿片类依赖引起的焦虑等戒断反应是由于中枢神经系统中去甲肾上腺素水平的升高[14]，而α2肾上腺素受体激动剂可抑制中枢神经系统中去甲肾上腺素的产生，这可能是此类药物控制戒断症状的机制[13]。但α2受体激动剂又是经典的中枢性降压药，使用时应注意其低血压等不良反应。

二、防复吸治疗

阿片药物复吸率高达90%且居高不下，是引起戒毒失败的主要原因[15]。目前防复吸的方法主要有药物维持治疗及心理行为学疗法。

防复吸药物主要有两类，一类是阿片受体的拮抗剂如纳曲酮，另一类是阿片受体激动剂如美沙酮及丁丙诺啡。其中阿片受体激动剂已前述，现着重介绍阿片受体拮抗剂。

(一)、阿片受体拮抗剂

1.纳曲酮：纳曲酮与纳洛酮类似，与阿片受体亲和力高，可部分甚至完全阻断阿片受体，明显减弱阿片药物的作用产生。然而目前的临床实验表明，口服纳曲酮对于维持防阿片类复吸的效果并不理想。一项meta分析表明，口服纳曲酮与口服安慰剂和未使用药物相比，对于维持稳定的戒断状态、防复吸等并无统计学差异，仍有着较高的复吸率，所以口服纳曲酮并非是维持治疗的推荐药物[16]。口服纳曲酮可引起厌恶、抑郁情绪产生，因而降低其使用的依从性，推测可能是防复吸失败的原因。所以，寻找长效纳曲酮剂型可能使得其疗效提高。纳曲酮皮下植入缓释剂有效作用时间可达5-6个月，可能会解决因病人依从性低而导致的治疗失败。一个大样本的随机对照实验显示，对比1000mg纳曲酮植入缓释剂和口服安慰剂组、安慰剂植入和口服纳曲酮50mg、安慰剂植入和口服安慰剂3个实验组，经过6个随访，1000mg纳曲酮植入缓释剂和口服安慰剂组复吸率为47.1%，而安慰剂植入和口服纳曲酮50mg组及安慰剂植入和口服安慰剂组复吸率分别高达84.3%和89.2%，有着显著的统计学差异。同时安慰剂植入和口服纳曲酮50mg组及安慰剂植入和口服安慰剂组之间并无统计学差异。这为推广纳曲酮皮下植入缓释剂维持治疗提供了有力证据[17]，然而由于纳曲酮自身的肝脏毒性等副作用，使得长期使用和大剂量皮下植入存在着一定顾虑。目前无明确证据显示增加了死亡风险，但有报道植入局部产生过敏反应及增加了感染风险[18]，所以未来的研究应加强防治其不良反应的发生。

(二)、社会心理疗法

目前尚无单独使用社会心理疗法的临床实验来独立说明其效果。在对照单独使用药物治疗和药物联合社会心理治疗阿片脱毒的一项meta分析表明，在1592名受试者中，无论是单独使用何种药物（美沙酮或丁丙诺啡），联合社会心理疗法组的脱毒率明显高于单独使用药物组[19]。然而在另一项关于防复吸的meta分析中，在35个随机对照实验的4319个受试者，对比药物联合任意13种不同社会心理治疗方法及标准药物维持治疗方法，二者并无明显统计学差异，这可能是由于随访时间过短，一些如死亡率等指标无法统计，同时另一些评价指标如情绪、人际关系及健康状况等并未列入评价体系[20]，所以未来仍需更准确的临床研究来评估远期社会心理学疗法在阿片依赖治疗中的作用。

阿片药物依赖是世界级的难题，其发生机制及治疗取得一定进展，但其治疗效果，尤其是复吸的治疗尚不满意。阿片药物依赖发生机制复杂，不仅涉及中枢神经系统内多种受体，同时也与多种中枢通路和情绪、认知、疾病等精神活动密切相关。所以未来研究不仅仅是针对阿片受体，对于相关的神经体液机制等方面也应当研究新的治疗方法，使得阿片药物依赖治疗取得更理想的效果。

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