浅析细胞自噬在胃癌中的研究进展

浅析细胞自噬在胃癌中的研究进展

郭浩

（延安大学附属医院肿瘤科陕西延安716000）

【摘要】细胞通过溶酶体对细胞质中受损细胞器、错误折叠蛋白质进行降解，并重新利用细胞中的降解物质、降解胞内有害物质称之为细胞自噬，其能维持细胞内环境稳定。在肿瘤发展与发生过程中，自噬活性改变一方面可让肿瘤细胞的耐受应激条件得到生存，另一方面自噬能减轻各种应激条件下的细胞损伤，进而可减少肿瘤发生。在消化道恶性肿瘤中胃癌最为常见，研究表明自噬基因突变与表达与胃癌发展、发生有紧密关系，本文探讨了细胞自噬与胃癌发生、发展、预后的关系，希望能为胃癌临床预防、诊治提供思路。

【关键词】胃癌；细胞自噬；肿瘤；LC3；Beclin-1

【中图分类号】R735.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）19-0392-02

以往认为自噬是参与细胞大部分长半衰期蛋白质降解而维持细胞代谢平衡的机制，近几年研究发现大部分肿瘤细胞的自噬能力比正常细胞低[1]。自噬与自噬性细胞死亡在一定治疗条件下肿瘤细胞中可激活，表示自噬与自噬性细胞死亡在肿瘤发生、发展以及临床治疗中有重要作用。自噬性细胞死亡也称之为II型程序性细胞死亡，其与I型程序性细胞凋亡有着紧密关系。细胞自噬广泛存在于真核细胞中，正常细胞的自噬水平非常低，主要用于维持细胞的内环境，避免大量有害物质蓄积伤害细胞[2]。自噬还能被被外部不利因素激活，进而提高细胞自身耐受例，有助于细胞生产。但是细胞自噬过度激活并长期处于高水平状态，则可能对细胞本身造成伤害，细胞发生自噬性死亡。大部分肿瘤都缺失凋亡机制，因此诱导肿瘤发生自噬性死亡成了肿瘤治疗的重要方法。

1.自噬简述

自噬是通过细胞溶酶体对受损细胞、过剩细胞、入侵微生物以及折叠错误细胞降解、清除的过程，该现象在真核细胞中广泛存在，是机体细胞新陈代谢的必须方式，其在肿瘤、心肌病、自身满意行疾病、神经退行性疾病等诸多疾病的发生、发展中起着关键作用[3]。

通过对自噬研究，人们将其分为三类，巨自噬、分子伴侣介导自噬、微自噬。其中巨自噬形成又可分为起始、延伸与融合三个阶段，在生长因子缺乏、损伤、饥饿以及氧化等应激反应下，线粒体、粗面内质网中的非核糖体区域、高尔基体等源自自噬体膜逐渐脱落并形成分隔膜，将部分细胞质、需降解细胞器包围，该过程称之为起始[4]；分隔膜进一步延伸将细胞质以及需降解细胞完全包围并形成自噬体，该过程称之为延伸；在细胞骨架管系统运输作用下，自噬体被输送至溶酶体，融合形成自噬溶酶体，将内部成分降解，自噬体膜脱落并进入再次循环，该过程称之为融合。微自噬：包绕过程与巨自噬相似，但微自噬自身溶酶体会内陷摄取自噬中被降解的物质。分子伴侣介导自噬：分子伴侣蛋白与需被降解的可溶性蛋白形成复合物，准一到溶酶体，溶酶体中的相关蛋白2A能识别分子铝蛋白，将目标蛋白质降解[5]。

2.自噬与肿瘤关系分析

正常细胞处于生长因子缺乏、营养不良、缺氧等状态是，会激活自噬，肿瘤细胞与正常细胞相似，缺血、缺氧以及受损的情况下自噬细胞基因组被激活，其不同或同一肿瘤不同阶段的作用具有较大差异。

2.1自噬与肿瘤发生、发展

肿瘤生长的缺氧、缺血与营养缺乏区域自噬发生处于高水平，研究认为该现象体现了肿瘤细胞的保护机制。此外，在长期应激状态下，肿瘤细胞自噬会缩小自噬体体积，细胞分裂、运动明显抑制，形成能量进行效益保持。当生长环境适宜时其又能恢复正常大小，增殖能力也会恢复[6]。

2.2自噬与肿瘤抑制

越来越多研究证实对肿瘤自噬有抑制作用，自噬基因缺失、突变与该过程有关。大部分前列腺肿瘤、乳腺癌以及卵巢癌中发现Beclin-1单等位基因缺失。永生化上皮细胞ATG5或Beclin-1单或双等位基因缺失，增加GNA损伤，引发基因扩增与非整倍性，进而提高缺血性、致肿瘤性应激，Beclin-1/PI3K复合物会提高自噬组分，其在细胞生活与肿瘤抑制调控方面有重要作用[7]。

3.自噬与胃癌研究

3.1Beclin-1在胃癌生长、发展中的作用

在自噬形成中Beclin-1起着重要作用，通过分析大量胃癌组织蛋白表达水平发现，Beclin-1在绝大多数的胃癌中表达，很少或没有出现在正常胃黏膜细胞中[8]。导致细胞自噬性死亡是Beclin-1重要作用，因此认为Beclin-1是一种单一作用不足的肿瘤抑制剂。一方面认为在肿瘤发生与发展中，胃癌细胞可能存在一种逃逸自噬性死亡机制，对该机制深入研究、分析，对临床胃癌治疗有重要意义。此外，Beclin-1的高表达也可能对某种生长促进因子抗衡。

3.2LC3在胃癌中的作用

LC3与自噬发生过程有重要联系，将自噬激活后，胞质中LC3I转为结合在自噬体膜上的LC3II，表达上调LC3，故人们将LC3看作自噬体形成的重要标志。大量研究表明LC3在胃癌细胞质中表达，正常上皮细胞中无表达。其与淋巴结转移、胃癌浸润度等无关联，但在胃癌早期Ki-67存在部分正相关，说明LC3表达可促进早期胃癌发生[9]。

3.3自噬与幽门螺杆菌

在胃癌与消化道溃疡发生与发展中幽门螺杆菌具有重要作用，其分泌的空泡毒素会导致靶细胞发生细胞骨架重排、细胞空泡化与凋亡，因此认为幽门螺杆菌是重要的毒力因子。研究表明幽门螺杆菌感染除了会引发细胞内空炮还会引发自噬囊泡，GFP-LC3质粒会进一步转染空泡毒素阳性HP感染的胃上皮细胞，GFP-LC3荧光可在胞质中发现，进一步说明胃上皮细胞能被幽门螺杆菌感染，从而诱导自噬发生[10]。此外还应研究表明自噬会对空泡毒素稳定性造成影响，空泡在介导细胞中形成，该发现表明胃上皮细胞感染空泡毒素的阳性幽门螺杆菌，空泡毒素与自噬紧密相关，通过空泡毒素水平能降低对细胞的损伤[11]。总之，自噬与胃上皮细胞中的幽门螺杆菌感染有紧密关系，但具体作用与关系还需深入研究。

4.结语

自噬一个细胞内容物降解与再循环的过程，与细胞生物能力补充、代谢、再利用紧密相关，细胞自噬在胃癌的发生、发展中有重要作用，对自噬基因突变、表达改变、自噬性“休眠”、分子机制、自噬与Hp关系进行研究能帮助研究胃癌发病机制，为临床治疗胃癌提供新思路。

【参考文献】

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