缺血性脑卒中与TIA抗血小板聚集治疗的研究进展

缺血性脑卒中与TIA抗血小板聚集治疗的研究进展

李睿博周弯康乐乐高学军（通讯作者）

（延安大学附属医院陕西延安716000）

【摘要】近年来，脑卒中逐渐成为了我国第一大致死和致残性疾病，缺血性脑卒中又是其中最常见的卒中类型。抗血小板治疗能够降低缺血性脑卒中的早期复发率、早期死亡率，并改善患者的长期预后。本文将对缺血性脑卒中常用抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷的作用机制及药物特征，以及新型抗血小板药物双嘧达莫、替格瑞洛等进行综述。

【关键词】氯吡格雷；阿司匹林；替格瑞洛；缺血性脑卒中；抗血小板

【中图分类号】R743.3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）25-0005-03

【Abstract】Inrecentyears,strokehasbecomethefirstfatalanddisablingdiseaseinChina,amongthemall,ischaemicstrokeisthemostcommontype.Antiplatelettherapyisabletoreduceearlyrecurrenceofcerebralinfarction,lowertherateofearlydeathandimprovelong-termoutcomeinsurvivors.AntiplatelettherapywiththeCombinationofclopidogrelandaspirinhavebeenwidelyrecognized,andthisarticleisgoingtooverviewthemechanismofactionandrelatedclinicaltrials,combinedwiththecurrentstatusofclinicalapplication.

【Keywords】Clopidogrel;Aspirin;Ischaemicstroke;Combination;Antiplatelet

随着人口老龄化的不断发展，老年性疾病也在不断地增加，成为了社会面对的越来越严重的问题。其中，脑卒中的致死和致残性不可忽视，约占卒中患者总数的70%～80%的卒中类型为缺血性脑卒[1]。缺血性脑卒中的治疗目的主要为抢救缺血半暗带，其治疗方法包括保护缺血区神经细胞，以及恢复缺血部位脑组织的血流再灌注。超早期溶栓的治疗效果较为明显，已经得到了临床的普遍肯定和各国指南的推荐。但因其治疗时间窗较窄，往往当患者到达医院时已经错过了最佳诊疗时机。此时，抗血小板聚集治疗就成为了缺血性脑卒中治疗的一大利器。

1.阿司匹林

阿司匹林是目前应用最广、研究最多的的一类抗血小板药物，其通过使环氧化酶-1（COX-1）不可逆的乙酰化，从而抑制了血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）生成，由此减少了血小板的生成及血管收缩。SALT等[2]在对有短暂性脑缺血发作史和（或）小卒中史者服用小剂量阿司匹林（75mg/日）的研究结果显示，相比于安慰剂组，阿司匹林组的主要结局事件（任何卒中/死亡）风险下降了18%，且二级终点事件（任何卒中/短暂性脑缺血发作）的风险下降了16～20%。一项来自ATC（AntithromboticTrialists’Collaboration）的荟萃分析[3]显示，服用阿司匹林使所有脑卒中发生的相对风险降低19%，其中缺血性脑卒中的二级预防中相对风险降低约22%，而出血性卒中的风险没有明显增加（P=0.07）。

然而，并非所有脑卒中患者都能从阿司匹林中获益。有部分患者在规律服用阿司匹林的情况下，脑卒中症状仍发生进行性加重。有观点认为阿司匹林抵抗与此现象有关。Bugicourt[4]等人的研究结果认为，阿司匹林抵抗在急性缺血性卒中患者中很常见，其发生甚至可以预测早期神经功能恶化。同时，有相关研究显示，阿司匹林抵抗与急性卒中患者的临床严重程度和卒中面积的增加有一定的关联[5,6,7]。阿司匹林抵抗主要表现在不能有效的减少血小板激活和聚集。其发生原因可能与服药者遗传变异性、药物依从性、药物间相互作用以及使用某些特定剂型（如阿司匹林肠溶片剂）等有关。Grosser[8]等人曾对此进行过实验，该研究显示几乎一半的受试者出现阿司匹林抵抗，且均为服用阿司匹林肠溶剂者。虽然这些受试者在随后的反复给药、延长给药间隔时间、或与替代药物交替服用后对阿司匹林的反应性均有改善，但仍能看出不同个体对阿司匹林反应性的差异，以及其可能造成的对脑卒中患者临床疗效的影响。

2.氯吡格雷

氯吡格雷是一种噻吩并吡啶衍生物，其作用机制为选择性不可逆地抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板膜受体P2Y12的结合，抑制纤维蛋白原受体（GPⅡb/Ⅲa）活化，从而抑制血小板的聚集。相比于阿司匹林，氯吡格雷的抗血小板作用更强[9]，在脑卒中治疗方面的效果更好，消化道出血风险更小[10]。在血管事件的预防中，其效果较阿司匹林更优，对高危患者可能更明显，不良反应更少[11]。

氯吡格雷同样存在药物抵抗现象。一般包括两方面，临床定义上是认为，在接受氯吡格雷标准化治疗后，缺血性事件仍发生；实验室定义认为，在氯吡格雷标准化治疗后，血小板活性在实验室检测情况下未发现明显的抑制。氯吡格雷抵抗的潜在原因可能为遗传多样性、药物依存性、生物利用度差异、药物相互作用等。而能较为直接的影响到氯吡格雷的抗血小板作用的是血小板膜受体P2Y12的遗传多样性。Fontana等[12]在一项关于P2Y12受体G52T位点基因多态性的研究中发现，动脉粥样硬化的发生在H2单倍体基因型携带者中概率很高，而且其在接受氯吡格雷的治疗中疗效不佳。其他药物，包括他汀类药物[13]、钙通道阻滞剂、质子泵抑制剂[14]等均会对氯吡格雷的吸收代谢产生影。Matetzky等[15]在其研究中表明吸烟作为一项独立因素，可以增强血小板对氯吡格雷的反应。Gagne等[16]的研究结论也提出了类似的观点，该实验的结论认为，氯吡格雷在减少心血管死亡、心肌梗死和中风方面的临床获益主要集中在吸烟者身上，而对非吸烟者的效果相对较差。

3.氯吡格雷联合阿司匹林

针对以上两种药物抵抗的现象，研究者们提出了多种应对策略，如增加剂量、更换新型抗血小板药物、改变生活习惯等。但这些对策也有其局限性或会带来新的问题，如增加剂量可能会增加出血风险，新型抗血小板药物的效果和安全性尚待进一步研究证实。

也有部分学者提出将阿司匹林与氯吡格雷联合应用于抗血小板治疗。阿司匹林与氯吡格雷抗血小板聚集的作用机制不同，二者联用具有协同作用，Herbert等[17]的研究结论认可了这一协同作用。Ainetdinova等[18]对阿司匹林和氯吡格雷的抵抗率进行了评估，结果显示单用阿司匹林、单用氯吡格雷和两药联用发生抵抗的概率分别为25.7%、17.1%和5.7%。此结果证明了两药联用在应对药物抵抗方面的效果。这种联用的治疗方法已经在临床试验中证实可有效预防心梗、血栓等不良事件的发生[19,20,21]。氯吡格雷与阿司匹林联用的治疗方法作为改善氯吡格雷的抵抗的主要方法同时得到了美国心脏病学会（ACC）和美国心脏学会（AHA）的认同[22]。

CHANCE（ClopidogrelinHigh-riskpatientswithAcuteNon-disablingCerebrovascularEvents）试验的目的是评估在短暂性脑缺血发作或轻微脑卒中后，氯吡格雷联用阿司匹林治疗，能否能降低脑卒中的早期风险[23]。该研究随访结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林组的脑卒中发生率低于阿司匹林组，且两组出血性脑卒中的发生率大致相同。结论显示，对于TIA及小卒中患者而言，在症状出现后24小时内接受氯吡格雷联合阿司匹林组治疗比单独接受阿司匹林治疗更能降低90天内脑卒中复发率，而且不会增加出血风险[24]。

4.替格瑞洛

是一种新型血小板聚集抑制剂，其作用类似于氯吡格雷，能够选择性地拮抗ADP，抑制ADP介导的血小板活化和聚集，因其与P2Y12受体的相互作用是可逆的，所以在停药后循环中的血小板能够恢复活性[25]。并且，替格瑞洛不需肝脏代谢激活，起效速度比氯吡格雷更快[26]。Wallentin等对急性冠脉综合征患者的研究显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛能显著降低心肌梗死、卒中及血管事件的死亡率，而不增加严重出血的风险。SOCRATES试验[27]结论认为对于这些患者而言，替格瑞洛预防患者90天卒中复发、心肌梗死或死亡效果优于阿司匹林，且发生致死性出血或小出血的风险并不高于阿司匹林。

5.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂

目前临床上应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，有强效抑制剂阿昔单抗和小分子抑制剂依替巴肽、替罗非班等，其主要通过抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的交联达到抑制血小板的目的。阿昔单抗为人－鼠嵌合单克隆抗体，起效迅速，且与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体形成了不可逆性结合，并通过免疫复合物激活补体从而损伤血小板。ABESTTⅡ研究发病5小时内的急性脑卒中患者结果认为安慰剂组与阿昔单抗组90天的良好预后率无明显差异，但致死性颅内出血及sICH的发生率在阿昔单抗组发病早期明显增加[28]。替罗非班为选择性非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，与血小板表面受体结合后，阻断了其与纤维蛋白原配体特异性结合，从而抑制血小板聚集而防止血栓形成。Torgano等[29]研究分析结果认为，替罗非班虽未增加患者颅内出血的风险，但其有效性与阿司匹林相比并无统计学意义。

6.双嘧达莫

双嘧达莫的抗血小板黏附和聚集的作用机制是抑制腺苷脱氨酶和磷酸二酯酶。目前临床上在治疗缺血性脑卒中时多采用将双嘧达莫与阿司匹林联用。1996年欧洲卒中预防研究（ESPS-2）[30]对联用双嘧达莫与阿司匹林的效果及安全性进行过研究结论认为，两药联用比于单用任意一种药物对缺血性脑卒中的二级预防更有效。然而服用双嘧达莫者容易出现头痛，其他常见的不良反应有腹泻、肝功能异常、贫血及消化道出血等[31]。所以在临床使用过程中需及时检测患者血常规和肝功能，注意用药安全性，尽早处理发生的不良反应。

7.结语

近年来，抗血小板治疗在防治缺血性脑卒中得到了越来越多的重视与研究。阿司匹林作为最受重视，且研究结果证实最有效的抗血小板药物，期在缺血性脑卒中治疗中的应用得到广泛的推荐。在对缺血性脑卒中的疗效中氯吡格雷优于阿司匹林，其在胃肠道反应更少，出血风险更低。此外，药物基因检测技术为实现缺血性脑卒中患者的个体化治疗提供了技术支持，帮助了临床医师评估患者发生药物抵抗的风险，以指导临床用药。目前研究结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林在急性缺血性脑卒中的治疗和缺血性脑卒中二级预防中的效果显著，其二者联合疗效优于单药治疗，安全性也在各项试验结果中得到了肯定，值得在临床推广。其他药物如替格瑞洛、阿昔单抗、替罗非班、双嘧达莫在缺血性脑卒中的治疗中也都得到了一定程度的认可，但仍需更多研究证据来评估其疗效和安全性。

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