干法制粒技术工艺优化的探讨

干法制粒技术工艺优化的探讨

王烁

海南欣莱医药科技股份有限公司海南省570311

摘要：在最近的几十年里，干法制粒在制药行业的发展中日益受到关注。本文就干法制粒技术的基本理论、干法制粒设备的基本组成和参数的确定和优化等方面进行了较为详细的阐述和讨论。

关键词：干法制粒；压缩理论；功能设计；参数

前言

干压技术最早在十九世纪被应用于采矿业，将物料通过两个反向旋转的压轮，从而使岩石粉碎，易于提炼稀有矿物。二十世纪中叶，首次出现干法制粒技术应用制药工业的报道[1，2]。通过制药工业与设备厂家的通力协作，使得干法制粒逐渐成为固体制剂中常用的制粒技术。

1粉体在干法制粒过程的压缩理论

干法制粒过程中，粉体在经过压轮前后共经历三个阶段[3]：

滑动区

物料被螺杆挤入滑动区。粉末的移动速率小于压轮的转动速率。在滑动区内，物料粉体内粒子滑动或经历重排，粒子形态不变，中间的空隙减少，物料中空气被排出。粉末间的内摩擦系数决定了滑动区的大小，摩擦系数越大，进料区越小，压缩时间越长。

挤压区

挤压区是指粉体相对于压片表面不再滑动的区域。在挤压区内，粉体被有效压实。物料进入挤压区后，与压轮表面的移动速度一致。物料在咬合区经历弹性和塑性形变，物料被压实。

释放区

物料离开压轮后，受到的压轮压力消失，物料的弹形形变略有恢复。压缩物料的膨胀程度是由物料的物理性质、压轮直径、压轮转速共同作用决定的。

2干法制粒设备的组成及参数设计

干法制粒设备按功能划分，含进料单元、压轮、压轮压力控制单元、整粒单元等。[4]

2.1进料单元

进料单元负责控制物料从储料斗到压轮的送料流量。不同厂家的干法制粒设备，在进料单元设计方面各有不同。

对于Fitzpatrick干法制粒机的双螺杆进料设计来说，纵向螺杆的作用是预压除气，根据粉末的堆密度设定预压螺杆的速度。大多数情况下粉末堆密度越大，说明粉末的孔隙率较小，包含的气体较少，因此需要的预压螺杆速度越慢。

而对于Vector、Gerteis、Alexanderwerk等单螺杆进料设计的干法制粒机，螺杆的作用集进料、预压、除气一体，对于进料螺杆转速设计，是以保证进料与出料平衡为目的。

2.2压轮设计

采用不同压轮表面设计，物料与压轮之间的摩擦力不同。流动性差的物料，需要表面更为粗糙的压轮。反之，流动性好的物料，可以使用表面更为光滑的压轮。不同表面的压轮对物料的压实效果也有差异。结合物料的性质，选择合适的压轮，有利于保持持续稳定的供料，并使物料在压轮之间充分压实。对于某些对剪切力敏感的原料药，选择压轮时需关注原料药晶型在干压过程中可能出现的转变。

压轮间距决定所需的压制压饼的厚度。可以根据压轮间距可以计算每转所需的粉末体积，保证进料与出料平衡，进而推算出进料螺杆转速。

2.3压力控制

压轮压力直接影响到压饼的压实程度。压轮压力并非越高越好。在一段压轮压力范围内，压饼密度随压力的增加而线性增加。当达到一定压力值时，再增加压轮压力，粉体密度增加幅度显著放缓。

通常从一个较低的压轮压力开始试压。根据该压力下压饼的完整性，压轮压力可以适当增加或减小。另外，压轮压力的选择还需要综合考虑原料药的稳定性、颗粒粒径分布、成品溶出等方面。

2.4整粒单元

整粒设备位于干压设备的下端，用于对压饼进行粉碎和整粒。不同生产厂家的干法制粒机的整粒方式大致分为两种，即切割式和擦粒式。

（1）切割式整粒

切割式整粒方式，依据切割刀的安装方向不同，包括两种整粒形式，即刀面切割和锤式粉碎。当切割刀以刀面对颗粒进行切割时，所得到的颗粒较大，细粉较少。但当切割刀以钝面切割时，颗粒遭遇粉碎性的击打，破碎成细小的颗粒。另外粉碎速度对颗粒粒径影响明显。

（2）擦粒式整粒

擦粒式整粒，通常与擦粒式筛网一起使用，对形成切割或剪切作用。这种整粒方式，以较低的速度和能量，将物料挤过擦粒式筛网。转子速率或个数影响整粒能力，但对颗粒粒径影响较小。此外，细粉少，颗粒粒径分布较为集中。在干法制粒工艺中，如采用擦粒式整粒形式，整粒机转速一般低于切割式整粒形式。

3具有干法制粒特点的工艺参数评价

3.1压饼包封密度

包封密度是物体的质量除以包围它假想的，紧密贴合的边界内的体积。当压饼的包封密度和真密度都已知时，可以计算其孔隙率或固相分数。

在干法制粒工艺放大或转移过程中，保持不同批量下压饼的包封密度一致至关重要，以便获得一致的压饼的拉伸强度和相似的颗粒粒度分布。[5]

3.2压饼的固相分数

通过确定压饼的固体分数可作为干法制粒工艺关键工艺参数的重要控制指标。固相分数等于压饼的包封密度和真密度的比值。对于干法制粒而言，一般将压饼的固相分数控制在0.6-0.8之间。

3.3颗粒性质

颗粒的物理和机械性质对最终剂型的下游过程有影响。在各种颗粒性质中，最常检查的性质是粒度分布，松/振实密度。其他性质如孔隙率、流动性、水分含量、颗粒形态也十分有用。如果颗粒含有太多细粉或颗粒粒度分布太宽，则在压片或胶囊填充过程中可能出现诸如流动性差、重量差异大等问题。

4小结

干法制粒工艺的关键，是对工艺参数进行考察和优化，从而生产出与目标产品质量一致的产品。根据干法制粒工艺的特点，以压饼的包封密度、固相分数、漏粉率和颗粒性质作为评价指标，分别评价各工艺参数设计的合理性，并以终产品的质量，如溶出、稳定性等，作为评价工艺设计成功与否的标准。

参考文献：

[1]李红成.干法制粒技术在药物研究中的应用进展[J].中国药业，2013，22（6）：127-128.

[2]曹韩韩，杜若飞等.干法制粒技术在中药研究中的应用进展[J].中草药，2013，44（19）：2772-2776.

[3]RonaldW.Miller.HandbookofPharmaceuticalGranulation[M]，2010：163~182.

[4]TimothyJ.Simith.DevelopingSolidOralDosageForm：PharmaceuticalTheoryandPractice[M]，2009：715-724.

[5]VishwasV.Nesarikar.RollercompactionprocessdevelopmentandscaleupusingJohansonmodelcalibratedwithinstrumentedrolldata[J].InternationalJournalofPharmaceutics，436（2012）486-507.