脂联素研究进展

脂联素研究进展

彭新华1（综述）金秀平2（审校）

彭新华1（综述）金秀平2（审校）

（1迁安市人民医院河北迁安064400；2华北煤炭医学院附属医院河北唐山063006）

【中图分类号】R9【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2010）11-033-02

脂联素(adiponectin)是脂肪细胞分泌的一种脂肪细胞因子，为一种多肽激素，具有多种生理作用。研究发现，脂联素与遗传因素、胰岛素抵抗综合征的各因素及内皮功能有明显相关性，与冠心病、胰岛素抵抗、高脂血症、2型糖尿病和肥胖等疾病密切相关。

1脂联素的发现、结构、基因与遗传

1.1脂联素的发现脂联素为脂肪组织分泌的脂肪因子之一，1995年由scherer等[1]首先从鼠的脂肪细胞中分离出来，因其与补体C1q有很近的同源性，且相对分子质量为30×103的蛋白质，故命名为ACRP30[1]；1996年Hu等从鼠脂肪细胞中克隆出cDNA,将其命名为AdipoQ；同年，Maeda等[2]在人脂肪细胞中得到ACRP30及AdipoQ的类似物，因其为脂肪组织含量最为丰富的基因转录产物，故称其为apM-1[2]；同年，Nakano等在人血浆中提纯出apM-1基因编码的蛋白质，为一种相对分子质量为28×103的明胶结合蛋白，称其为GBP28；1999年Arita等将其命名为脂联素。

1.2结构与功能脂联素属于可溶性防御性胶原家族成员，含有244个氨基酸，一级序列分析提示其包含4个功能区：18个氨基酸的信号肽、23个氨基酸组成的氨基端非螺旋功能区、一段22个胶原重复序列和137个氨基酸组成的羧基端的球形功能区。球形区脂联素(globuaradiponectin，gAacrp-30)有比脂联素更为广泛而活跃的生物学作用。脂联素具有多种重要的生理功能，主要为：(1)作为一种胰岛素超敏化激素促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，加强胰岛素的糖原异生作用，抑制肝糖元生成，调节脂肪酸氧化、糖代谢，为机体脂质代谢和血糖稳态调控网络的重要调节因子；(2)通过抑制血管细胞粘附分子(VCAM)及细胞间粘附分子(ICAM)在人类主动脉内皮细胞(HAECs)的表达，抑制动脉粥样硬化斑块的形成；(3)通过抑制巨噬细胞前体细胞的生长与抑制成熟巨噬细胞的功能调节炎症反应等。

1.3基因与遗传编码脂联素的基因在人类定位于染色体3q27，基因全长为16kb，有3个外显子、2个内含子，这种结构与编码瘦素(leptin)的肥胖基因非常相似，基因的调节序列含有公认的启动子，第三个外显子含有一段长的3ˊ端未翻译的包括3个Alu的重复序列。血浆脂联素水平与遗传关系的研究发现，血浆脂联素的可加性遗传率为46%。近期研究发现染色体3q27是2型糖尿病易感基因位点。Hulver等研究发现白人妇女中脂联素与体重指数(BMI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-R)有一定相关性。

2脂联素的作用及与其他疾病的关系

2.1脂联素与动脉粥样硬化现已认为，动脉粥样硬化(AS)是一种炎症过程，在早期阶段单核细胞粘附于血管内皮细胞，并迁入内皮摄取脂质转化为泡沫细胞。Ouchi等发现其能抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的单核细胞粘附和粘附分子的表达。体外研究发现，脂联素能够特异性的与血小板源性生长因子(PDGF-BB)结合，从而显著抑制SMCs的增殖与迁移。另有研究也显示，球状脂联素可激活一氧化氮合酶(eNOS)产生NO。当血管内皮受损时，脂联素就通过血管内膜中的胶原蛋白相互作用聚集在管壁的内膜下。

2.2抗炎作用脂联素能抑制内皮细胞中血管细胞黏附因子、细胞间黏附因子及E-seletin的表达，从而减少由TNF-α诱导的单核细胞对人主动脉内皮细胞的黏附。脂联素还可显著抑制成熟巨噬细胞的吞噬活性及其产生的TNF-α的能力，还具有诱导骨髓单核细胞凋亡的作用，该结果表明，脂联素对血细胞的形成和免疫反应起负调控作用，可能具有终止炎症反应的作用。

2.3脂联素与高血压、肥胖的关系2002年Adamczak等首次报道了脂联素与原发性高血压(EH)之间的关系，结果显示，EH患者脂联素水平明显低于正常对照组，脂联素水平与血压水平呈负相关，认为脂联素可能与高血压的临床进程有一定的关系。之后Yoshio等的研究也得出相同的结论。Kern等研究结果显示，在不同程度的肥胖及胰岛素抵抗非糖尿病患者中血浆脂联素水平与脂肪组织脂联素mRNA水平高度相关，肥胖患者脂联素水平明显降低。日本大阪大学的Hotta等在恒河猴动物模型上的研究进一步显示血浆脂联素水平的降低在肥胖早期就会发生，发生2型糖尿病后继续降低。Masato等对年龄在18-32岁之间的年轻人群研究发现，具有EH家族史的无糖尿病史，血压正常男性的脂联素水平明显低于正常人群，这个结果提示低脂联素水平首先会影响胰岛素的敏感性，进而影响血压。

2.4脂联素与胰岛素抵抗脂联素和胰岛素抵抗(IR)具有明显的相关性。在大鼠胰岛素抵抗动物模型中，血清脂联素水平明显降低。给予补充脂联素后，胰岛素抵抗改善。Stefan等研究143例血糖水平正常、糖耐量异常及2型糖尿病患者的空腹血清脂联素水平与内源性血糖水平(EGP-basal)及输注胰岛素时的血糖水平(EGP-insulin)的关系，调整其他影响因素后的结果显示，脂联素可增加胰岛素敏感性。Matsubara等以非糖尿病妇女为观察对象进行的研究发现，脂联素浓度与HOMA-R呈负相关。血浆脂联素与胰岛素敏感性呈正相关，与肥胖呈负相关。也有研究显示，脂联素基因T-G多态型者肥胖的风险轻度增加，从而易引起胰岛素抵抗。Stumvoll等研究发现，脂联素能减低小鼠餐后血清游离脂肪酸，增强肝细胞对胰岛素的敏感性，从而抑制肝葡萄糖输出，生理剂量的脂联素能改善小鼠肝和外周组织的胰岛素抵抗。

3脂联素水平的影响因素

3.1遗传因素等位基因G位于外显子2上的人的平均血浆脂联素水平较正常人偏低，但差异无显著性；而R112C突变者，其血浆脂联素水平显著下降。血浆脂联素水平与遗传关系的研究发现，血浆脂联素水平的可加性遗传率为46%。

3.2疾病状态肥胖症、2型糖尿病及冠心病患者血浆脂联素水平较正常人明显降低。血浆脂联素水平与BMI、WHR、空腹血糖、空腹胰岛素水平呈负相关，而与胰岛素介导的外周葡萄糖利用率及HDL-C浓度呈正相关，与血浆总胆固醇水平无关。Hotta等发现该动物模型在发生2型糖尿病后，血浆脂联素水平会进一步下降。

4脂联素的应用前景

血浆脂联素水平有可能作为诊断胰岛素抵抗的一个指标，脂联素影响糖脂代谢的证据也逐渐增多。脂联素是一个很有潜力的脂肪细胞因子，脂联素的深入研究将对胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病的防治开辟一个新的领域。

综上所述，脂联素作为一种在脂肪组织中合成的、在血液中含量丰富的蛋白质，具有改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、降血糖、降血脂等作用。随着研究的深入，有望在将来破解其作为肥胖与心血管疾病、糖尿病之间纽带的确切机制，并使之应用于以上疾病的临床治疗。

参考文献

[1]chererPE，WilliansS,FoglianoM,etal.AnovelserumproteinsimilartoClq,producedexclusivelyinadipocytes[J].JBiolChem,1995,270(45)：2646-2649.

[2]MaedaK，OkuboK,ShimomuraI,etal.cDNAcloningandexpressionofanoveladiposespecificcollagen2likefactor,apM1(AdiposeMostabundantgenetranscript1)[J].BiochemBiophysResCommun,1966，221(2)：286-289.