职业性铬（Ⅵ）接触与肺癌死亡率关系的Meta分析

职业性铬（Ⅵ）接触与肺癌死亡率关系的Meta分析

苏倍娣赵晓蓉邹志方余日安戴文涛

苏倍娣赵晓蓉邹志方余日安戴文涛(通讯作者)

（广东药学院公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系广东广州510310）

【摘要】目的探讨职业性六价铬（hexavalentchromium,Cr（Ⅵ））接触与肺癌死亡率的关系。方法联网检索Pubmed、Medline、Embase、中国知网（ChinaNationalKnowledgeInfrastructure，CNKI）和万方数字化期刊中英文数据库。按纳入标准经过筛选所得文献，用RevMan5.0分析软件，以职业性Cr（Ⅵ）接触组和对照

组人群肺癌死亡率计算粗比值比（OddsRatios，OR）和95%可信区间（95%confidenceinterval，95%CI）。结果纳入文献7篇，累积接触10155例（其中死亡533例）；累积对照10231例（其中死亡288例），合并OR=1.99（95%CI，1.72-2.31），总体效应检验Z=9.11，P<0.00001，差异有统计学意义。结论职业性Cr（Ⅵ）接触铬致人群的肺癌死亡率升高。

【关键词】铬（Ⅵ）肺癌死亡率meta分析

【中图分类号】R12【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）07-0055-03

铬化合物广泛应用于化工、电镀、冶金、制革等多种工业生产，是常见的职业环境重金属污染物，全世界约有100万工人接触铬化合物[1,2]。铬元素常以三价铬（trivalentchromium，Cr（Ⅲ））和Cr（Ⅵ）存在，其毒性与化合价态有关，后者毒性约为前者的100倍。Cr（Ⅵ）可对机体多器官系统产生多种损害，其致癌性尤其受到关注，国际癌症研究中心（IARC）已将它列为人类致癌物（Ⅰ组）。笔者近期在查阅相关文献时注意到，某些较近期的肿瘤流行病学研究结果提示，职业性Cr（Ⅵ）接触与肺癌死亡率无明显相关，此观点似乎与既往主流认知不同[2,3]；同时，针对国内人群的相关研究似乎较少，关注不够。有鉴于此，笔者对有关文献进行了全面的检索，用RevMan5.0软件做Meta分析，以期根据较新的研究结果，获得职业性Cr（Ⅵ）接触与肺癌死亡率关系的较可靠的结论。

1资料与方法

1.1文献检索

联网检索PubMed、Medline、Embase、中国知网（ChinaNationalKnowledgeinfrastructure，CNKI）、万方数据库。中文检索策略：肺癌AND铬AND职业AND（六价ORⅥ）；英文检索策略：lungcancerAND（chromeORchromiumORCr）ANDexposureANDoccupationalANDhexavalent[4]。

1.2文献筛选

（1）在文献检索的结果中，根据标题和摘要初步剔除明显不合要求的文献；（2）下载全文，逐篇阅读和分析文献，进一步剔除不合格文献；（3）在阅读文献的过程中，根据入选文章所列参考文献，补充纳入符合标准的研究。

1.3纳入标准与排除标准

（1）已公开发表的有关Cr（Ⅵ）接触与肺癌关系情况的文献；（2）研究对象是职业性Cr（Ⅵ）接触人群；（3）实验设计为有关Cr（Ⅵ）接触与肺癌死亡率关系情况的研究，有明确的分析结果及各文献的研究方法、设计相似；（4）原始数据提供检查人数，及其肺癌死亡人数/死亡率；（5）对无明确肺癌研究数据，也不可以通过合理运算得出相关数据，无法利用的文献予以剔除。

1.4文献信息的提取和录入

从符合纳入要求的文献中摘录研究需要的相关信息，录入到Excel、RevMan5.0软件中，建立数据库。录入工作由3名工作人员共同完成并互相重复核对，以避免摘录偏倚。主要录入信息：（1）原始文献编号、作者、研究地区和人群；（2）病例组对照组的入选标准、例数和肺癌死亡率。

1.5质量控制

（1）根据文献入选标准有针对性地收集有关文献资料。（2）对重复报告、质量较差、报道信息太少无法利用的文献给予剔除。（3）剔除对照组与病例组匹配不合理者。（4）用盲法评估，将入选文献去掉作者和单位等信息，由不知情工作人员进行数据分析。

1.6统计学分析

用国际循证医学协作网推荐的RevMan5.0软件，进行异质性检验，若检验结果P＞0.05，表明差异无统计学意义，采用固定模型；否则用随机模型。计算纳入文献的合并粗OR值及其95％CI。各统计检验均采用双侧检验，检验水准α=0.05。

2结果

2.1研究资料的基本情况

检索得到相关文献70篇，同时追溯参考文献，结合题目及摘要筛选出有关Cr（Ⅵ）接触与肺癌关系情况的文献17篇，下载后阅读全文，结合纳入标准筛选出文献7篇[5-11]（见表1）。文献发表于1987-2003年，被调查的职业人群在职的年份范围是1937-1997年，其工龄不少于90天。

表1入选文献的基本情况

2.1.1样本量权重

对于计数资料如本研究使用样本量作为权重的衡量依据，样本量越大，权重越大。本次权重最大的是RosenmanKD[8]的文献，具体情况如图1。

2.1.2文献的异质性检验

对各个研究的结果进行异质性检验，计算检验统计量，根据检验统计量得到相应的数值，χ2=5.29，P=0.51，I2=0%，P＞0.05，资料具有同质性，可进行多个研究的统计量合并，并且用固定效应模型进行合并统计量，见图1。

2.2职业接触Cr（Ⅵ）人群的肺癌死亡率

如图1，7篇纳入的文献中，有4篇肺癌死亡率组间差异是有统计学意义的[5,6,10,11]，合并比值比OR=1.99（95%CI，1.72-2.31）>0，菱形完全位于垂直线的右侧，总体效应检验Z=9.11，P<0.00001，提示职业接触Cr（Ⅵ）人群的肺癌死亡数增加明显。

图1职业接触Cr（Ⅵ）人群的肺癌死亡情况的森林图分析

2.3敏感性分析

如表2，敏感性分析结果非常一致，均P<0.05，结果均支持总样本研究结果。分别剔除每一个研究文献数据后，最终结果无被逆转的现象，提示在本Meta分析研究中，结果较稳定。

表2职业接触Cr（Ⅵ）人群的肺癌死亡情况的Meta敏感性分析

2.4发表偏倚分析

如图2，其“倒漏斗图”显示对称且多分布在上方、密集，提示本次的纳入文献发表偏倚较小、研究样本量较大。

图2.职业接触Cr（Ⅵ）人群的肺癌死亡情况分析的倒漏斗图

3讨论

职业性Cr（Ⅵ）接触主要发生在铬酸盐化工品、铬酸盐颜料生产和铬电镀过程，相关生产工艺至今仍广泛使用，铬酸盐化工也是我国重点发展的产业，职业性Cr（Ⅵ）接触人数众多。早在1948年就有报道：铬酸盐作业工人呼吸系统癌症占死因的21.8%，而对照人群仅1.4%[2]。动物实验表明，在诱发呼吸系统肿瘤毒性方面，不可溶性铬酸盐显著强于可溶性铬酸盐，且其接触浓度与肿瘤恶性度正相关。虽然关于Cr（Ⅵ）引起癌基因突变、基因组不稳定、微卫星不稳定、染色体损害、双DNA断裂、免疫逃逸、遗传物质甲基化和磷酸化改变的报道很多，但Cr（Ⅵ）的致癌机制至今仍为阐明，一般认为可能与Cr（Ⅵ）化合物相关基因调控和细胞分化异常有关。与Cr（Ⅲ）不同，Cr（Ⅵ）（如CrO42-）与SO42-/HPO42-离子结构相似，荷电数相同，很容易通过SO2-/HPO42离子通道进入细胞中。进入细胞的Cr（Ⅵ）被还原成Cr（Ⅴ）(4)、Cr（Ⅳ）和Cr（Ⅲ）的过程中产生大量的活性氧簇（ROS）能够导致遗传物质损伤，包括染色体修饰、单链或双链DNA断裂、Cr-DNA二元加合物、DNA-Cr-DNA三元加合物、protein-Cr-DNA三元加合物[2,3]。此外，Cr（Ⅵ）在诱导细胞凋亡时也能导致基因突变，并诱导肿瘤形成。Cr（Ⅵ）致癌机制研究的不断进步对职业性Cr（Ⅵ）接触的肿瘤流行病学研究具有指导和促进作用，也促使我们进行职业性Cr（Ⅵ）接触与肺癌死亡率关系的Meta分析。

本文纳入系统评价的研究文献设计方案一致，病例组与对照组基线具有可比性，因此纳入的文献资料较为可信、代表性较好。对于源于同一人群，使用同一研究数据的重复报道文献，本文选择发表杂志信誉度较高、样本量较大的一篇纳入本研究，最终有7篇文献纳入Meta分析。肿瘤流行病学研究必须重视混杂因素对研究结果的影响，本次纳入的研究文献，注意选入那些充分注意混杂因素影响的文献，如，RosenmanKD等人研究职业接触Cr（Ⅵ）工人的种族、工龄，死亡原因等因素，证实接触Cr（Ⅵ）增加肺癌死亡率[8]。GibbHJ等人研究了职业接触Cr（Ⅵ）工人的种族、吸烟、Cr（Ⅲ）、工龄等因素，证实职业Cr（Ⅵ）与肺癌死亡率是正相关[6]。我们的Meta分析结果显示，接触组与非接触组相比，肺癌死亡率合并OR值为1.99，95%CI为1.72-2.31，其结果是总体效应检验Z=9.11，P<0.00001，差异有统计学意义，提示职业接触Cr（Ⅵ）与肺癌死亡率有正相关。

Meta分析是汇总多个研究结果并分析评价其合并效应量的二次研究[4]，偏倚的存在可能会影响Meta分析结果的真实性，因此有必要进行偏倚分析。由漏斗图（图2）可知，纳入的7篇文献围绕合并统计量分布基本对称，呈倒漏斗形，说明纳入的文献发表偏倚较小，至少潜在的偏倚对最终结论无实质性影响，进一步验证了结果的真实性。另外，敏感性分析结果显示，剔除掉某些研究前后Meta分析的统计学意义未发生改变（见表2），亦表明Meta分析结果稳定可靠。

本文工作中未能检索到符合要求的有关国内人群情况的文献，可能与此类研究费用大、周期长等因素有关。当前，我国经济发展迅速，职业性Cr（Ⅵ）接触人群数量较大，接触情况变化快，潜在健康危害堪忧，需要深入现场的研究[12]，以便为疾病预防控制工作提供新的、可靠的数据支持。

参考文献

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[3]吴继明,程胜高.探讨铬(Ⅵ)对人体健康的影响及防治措施[J].现代预防医学,2009,36(24):4610-4616.

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[6]GibbHJ,LeesPS,PinskyPF,etal.Lungcanceramongworkersinchromiumchemicalproduction[J].AmJIndMed.2000,38(2):115-126.

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[11]SorahanT,HarringtonJM.LungcancerinYorkshirechromeplaters,1972-97[J].OccupEnvironMed.2000,57(6):385-389.

[12]吴继明,程胜高.探讨六价铬对人体健康的影响及防治措施[J].现代预防医学,2009,36(24):4610-4616.