儿童急性淋巴细胞白血病血药浓度监测分析

儿童急性淋巴细胞白血病血药浓度监测分析

杨环

杨环（云南省曲靖市第一人民医院655000）

【摘要】目的采用高效液相色谱法（HPLC）测定患儿甲氨蝶呤（MTX）的血药浓度，并对大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）血药浓度监测结果进行分析。方法2010年4月-2012年3月收治的21例ALL患儿接受85例次大剂量MTX治疗，MTX的剂量为5ｇ/（ｍ2•次）。MTX应用后42h用甲酰四氢叶酸钙解救。在大剂量MTX应用后的44h、72h用高效液相色谱法监测MTX的血药浓度。结果44h、72hMTX的血药浓度分别为（0.82±0.95）μmol/L、（0.091±0.062）μmol/L。结论MTX在体内处置个体差异大，可以根据血药浓度测定结果作为调整甲酰四氢叶酸钙用量的主要依据。

【关键词】甲氨蝶呤急性淋巴细胞白血病血药浓度

【中图分类号】R725.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）36-0224-02

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是一种治疗指数低、毒性大的抗肿瘤药物，大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）加甲酰四氢叶酸钙解救方案作为预防急性淋巴细胞白血病（ALL）髓外浸润和全身强化治疗重要手段已被广泛应用，其有效性已得到充分肯定。由于MTX剂量血药浓度关系的个体差异大，因此，有必要监测MTX用药后的血药浓度，指导临床调整甲酰四氢叶酸钙用量，在使毒副作用减轻的同时增加疗效。作者采用高效液相色谱法对甲氨蝶呤血药浓度进行监测，并对监测结果进行分析，为临床用药提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料

2010年4月至2012年3月的住院治疗患儿21例，男12例，女9例，年龄10月～10岁，平均5.3岁；经骨髓细胞形态学及组化确诊为ALL患儿。

1.2给药方法

所有患儿均采用VDLP（长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、强的松）方案诱导缓解，CAT（环磷酰胺、阿糖胞苷、6巯基嘌呤）方案巩固治疗后用HDMTX连续治疗3个疗程，以后每三个月化疗一次，每次化疗MTX剂量为5ｇ/（ｍ2•次），总量的1/6（<0.5ｇ）在30min内快速静脉滴注，同时给予“三联鞘注”（地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤），MTX余量在23.5h内均匀滴入。首剂滴入42h后用甲酰四氢叶酸钙进行解救，用法为15mg/（ｍ2•次），1次/6h，用4次，然后根据MTX血药浓度测定结果进行调整，如监测中MTX血药浓度44h>10μmol/Ｌ或72h>0.1μmol/Ｌ，增加甲酰四氢叶酸钙解救剂量，次数调整至6次，具体方法参考文献[1，2]，直到血药浓度<0.1μmol/Ｌ为止。在使用HDMTX期间水化、碱化至解救结束，每天水化的总液量4000mL/ｍ2，碱化予5%碳酸氢钠8mL/kg，使尿pH>7.0。HDMTX治疗开始前30min予恩丹西酮（或欧贝）预防呕吐。

1.3不良反应观察方法

每次应用HDMTX治疗前、后检查血和尿常规、肝肾功能、心电图、心肌酶谱，并观察临床表现。

1.4甲氨蝶呤的血药浓度监测[3]

1.4.1色谱条件色谱柱：HypersilODS2柱（4.6mm×200mm，5μm）；流动相：甲醇0.02mol/L磷酸二氢钾（16∶84，v/v）；流速：1.0mL/min；检测波长：306nm；柱温：40℃；进样量：40μL。

1.4.2样品处理准确吸取0.25mL血浆，加入10%高氯酸溶液80μL，旋涡摇匀，10000r/min离心5min，吸取上清液40μL进样，按外标法以峰面积定量。

1.4.3血药浓度监测在大剂量MTX应用后的44h、72h用高效液相色谱法监测MTX的血药浓度，每次采取2mL静脉血，采血后立即送检。根据甲氨蝶呤监测情况，调整甲酰四氢叶酸钙解救时间及剂量。如72hMTX血药浓度仍大于0.1μmol/L，增加甲酰四氢叶酸钙解救剂量及次数。MTX的血药浓度每24h监测1次，至MTX血药浓度小于0.1μmol/L时停止解救。

2结果

2.1血药浓度监测结果

21例儿童ALL患儿接受85例次HDMTX治疗后44h血药浓度监测85次，结果在0.041～5.40μmol/L之间；72h血药浓度监测62次，结果在0.020～1.07μmol/L之间。

2.2不良反应

85例次大剂量MTX治疗过程中，主要不良反应有：粘膜损害（口腔、口周、肛周及皮肤损害）36例，胃肠道反应（恶心、呕吐、食欲降低）40例，骨髓抑制（外周血白细胞和中性粒细胞下降，部分伴有血小板和血红蛋白降低）25例，心肌和神经的毒性（心肌同工酶升高和心电图异常，倦怠乏力、头晕欲睡）12例等。但多数患儿反应轻微，可耐受，予以对症支持治疗后恢复良好。

3讨论

HDMTX是预防ALL髓外白血病的主要手段之一，其作用机制：MTX是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，与二氢叶酸还原酶的结合力比二氢叶酸强数倍，使二氢叶酸不能转变成甲酰四氢叶酸，造成DNA合成障碍而对肿瘤细胞产生明显的抑制作用。但全身应用常规剂量MTX不易透过血脑脊液屏障，而HDMTX可透过血脑屏障和血睾屏障，对耐药细胞和深部肿瘤细胞起到杀伤作用。HDMTX结合三联鞘注效果更好。由于HDMTX在杀伤肿瘤细胞的同时，对多种器官系统也造成严重损害，因而适时用适量甲酰四氢叶酸钙进行解救，控制MTX血药浓度的高低和持续时间很重要。

在HDMTX治疗过程中，合理的水化、碱化对减轻不良反应很有意义。而监测MTX血药浓度，根据血药浓度测定结果作为调整甲酰四氢叶酸钙用量的主要依据，对MTX清除缓慢患儿尤为重要。一般认为MTX有效浓度为0.1～1.0μmol/L[4]，44h监测85例次血药浓度为（0.82±0.95）μmol/L，73例次在有效浓度范围内，72h监测62例次血药浓度为（0.091±0.062）μmol/L，说明在大剂量MTX治疗过程中，给药方法合理，既保证了临床疗效，毒副作用发生也较少。

MTX剂量血药浓度关系的个体差异大[5]，在治疗中，有12例次44hMTX血药浓度大于1.0μmol/L，最高达5.4μmol/L，有10例次72hMTX血药浓度大于0.1μmol/L，最高达1.07μmol/L，提示药物清除缓慢。通过及时增加甲酰四氢叶酸钙解救剂量和次数，最后都降到安全范围内，因此未见明显药物损害的临床表现。

参考文献

[1]高晖，刘克辛.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童白血病血药浓度和副反应的研究[J].中国实用医药杂志，2007，2(10)：1720.

[2]石苇，傅晓燕，詹琼，等.大剂量MTX治疗儿童ALL副作用防治研究[J].同济大学学报，2005，26(1)：5658.